SİMETON
SİMETON 50 mq/1000 mq film örtüklü tabletlər
SIMETON
Tərkibi
1 tabletin tərkibində vardır:
Təsiredici maddələr:
50 mq sitaqliptinə ekvivalent sitaqliptin hidroxlorid monohidrat və 1000 mq metformin hidroxlorid.
Köməkçi maddələr:
Tablet: Povidon (K29/32), mikrokristallik sellüloza PH 102, A növ krospovidon, natrium stearil fumarat.
Film örtük: Polivinil spirti E1203, titan dioksid E171, makroqol 3350 E1521, talk E553b, qırmızı dəmir oksidi (E172), qara dəmir oksidi (E172).
Təsviri
Bir tərəfində "S" və "B" hərfləri arasında yerləşməklə, hər iki tərəfində cizgi xətti olan, uzunsov, oval formalı, qırmızıdan qəhvəyi rəngə qədər örtüyə malik tabletlər.
Tabletin diametri: 21,3 ± 0,5mm.
Cizgi xətti yalnız tableti rahat bölərək udulmasını asanlaşdırmaq üçündür, bərabər dozalara bölmək üçün deyil.
Farmakoterapevtik qrupu
Şəkərli diabetdə istifadə olunan dərmanlar, qanda qlükozanın səviyyəsini azaldan peroral preparatların kombinasiyaları.
ATC kodu: A10BD07
Farmakoloji xüsusuiyyətləri
Farmakodinamikası
Simeton II tip şəkərli diabeti olan pasiyentlərdə qlikemik nəzarəti yaxşılaşdırmaq üçün əlavə təsir mexanizmlərinə malik iki hipoqlikemik preparatın birləşməsindən ibarətdir: dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4) fermentinin inhibitoru olan sitaqliptin hidroxlorid monohidrat və biquanidlər sinifinin nümayəndəsi olan metformin hidroxlorid.
Sitaqliptin
Təsir mexanizmi
Sitaqliptin hidroxlorid monohidrat II tip şəkərli diabetin oral müalicəsi üçün dipeptidil peptidaza 4 (DPP-4) fermentinin aktiv, güclü və yüksək selektiyə malik inhibitorudur. DPP-4 inhibitorları inkretinlerin səviyyəsini artıran dərman vasitələridir.
Sitaqliptin DPP-4 fermentini inhibə edərək, iki məlum aktiv inkretin hormonlarının (qlükaqona bənzər peptid-1 (GLP-1) və qlükozadan asılı insulinotrop polipeptid (GIP)) səviyyələrini artırır. İnkretinlər qlükoza homeostazının fizioloji tənzimlənməsində iştirak edən endogen sistemin bir hissəsidir.
Qanda qlükozanın konsentrasiyası normal və ya yüksək olduqda, GLP-1 və GIP insulin sintezini və mədəaltı vəzinin beta hüceyrələrindən sərbəst buraxılmasını artırır. GLP-1 həmçinin mədəaltı vəzinin alfa hüceyrələrindən qlükaqonun ifrazını azaldır və bu da qaraciyərdə qlükoza istehsalının azalmasına səbəb olur.
Qanda qlükozanın səviyyəsi aşağı olduqda, insulinin sərbəst buraxılması artmır və qlükaqonun ifrazı dayandırılmır. Sitaqliptin DPP-4 fermentinin güclü və yüksək selektivli inhibitorudur və terapevtik konsentrasiyalarda sıx bağlı olan DPP-8 və ya DPP-9 fermentlərini inhibə etmir. Sitaqliptin kimyəvi quruluşuna və farmakoloji təsirinə görə GLP-1 analoqlarından, insulindən, sulfanil sidik cövhərindən və ya meqlitinidlərdən, biquanidlərdən, peroksisom proliferasiyasını aktivləşdirən qamma reseptorların (PPARg) aqonistlərindən, alfa-qlükozidaza inhibitorlarından və amilin analoqlarından fərqlənir.
Sağlam könüllülər üzərində aparılan iki günlük tədqiqatda sitaqliptin tək olaraq aktiv GLP-1 konsentrasiyasını artırdığı halda, tək metformin aktiv və ümumi GLP-1 konsentrasiyalarını oxşar dərəcədə artırmışdır.
Sitaqliptin və metforminin birgə tətbiqi aktiv GLP-1 konsentrasiyasına additiv təsir göstərmişdir. Aktiv GIP konsentrasiyasını artıran metformin deyil, sitaqliptin olmuşdur.
Klinik effektivlik və təhlükəsizlik
Ümumiyyətlə, sitaqliptin monoterapiyada və ya kombinə olunmuş müalicə zamanı qlikemik nəzarəti yaxşılaşdırır.
Kliniki araşdırmalarda monoterapiya şəklində istifadə olunan sitaqliptin hemoqlobin A1c (HbA1c)-nin və qlükozanın ac vaxtı və yeməkdən sonrakı səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaltmaqla qlikemik nəzarəti yaxşılaşdırmışdır. Açlıq qlükozanın plazma səviyyəsinin (FPG) azalması 3 həftədən sonra, ilk dəfə PPG-nin ölçülməsi zamanı müşahidə edildi. Sitaqliptin qəbul edən pasiyentlərdə müşahidə olunan hipoqlikemiya tezliyi plasebo qrupuna oxşar idi. Sitaqliptinlə müalicə zamanı bədən çəkisi artmamışdır.
HOMA-β (Homeostaz Modelinin Qiymətləndirilməsi-β) daxil olmaqla, beta hüceyrələrinin funksiyasının surroqat markerlərində proinsulinin insulinə nisbəti və tez-tez keçirilən qida tolerantlığı testində beta hüceyrələrinin həssaslıq göstəriciləri yaxşılaşmışdır.
Sitaqliptin və metformin kombinasiyasının araşdırılması
Qəbulu davam edən metforminə əlavə edilən sitaqliptinin (gündə bir dəfə 100 mq) effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirən 24 həftəlik plasebo ilə idarə olunan klinik araşdırma zamanı sitaqliptin plasebo ilə müqayisədə qlikemik parametrləri əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmışdır. Sitagliptinlə müalicə olunan pasiyentərdə bədən çəkisinin ilkin göstəriciyə görə dəyişməsi plasebo ilə müqayisədə oxşar olmuşdur. Bu araşdırmada sitaqliptin və ya plasebo qəbul edən pasiyentərdə hipoqlikemiyanın oxşar tezliyi haqqında məlumat verilmişdir.
24 həftəlik plasebo-nəzarətli faktorial tədqiqatda sitaqliptin (gündə iki dəfə 50 mq) ilə metforminin (gündə iki dəfə 500 və ya 1000 mq) birgə tətbiqi zamanı müalicənin başlanğıcında qlikemik parametrlərin hər iki preparatın ayrı ayrılıqda monoterapiyası ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşması müşahidə olunmuşdur. Sitaqliptin və metformin kombinasiyasında bədən çəkisinin azalması metforminin təkbaşına qəbulu və ya plasebo qəbulu zamanı olan vəziyyətlərə bənzəyir; Yalnız sitaqliptin qəbul edən pasiyentlərdə ilkin göstərici ilə müqayisədə heç bir dəyişiklik baş verməmişdir. Hipoqlikemiyanın tezliyi müxtəlif müalicə qruplarında eyni olmuşdur.
Sitaqliptinin metformin və sulfonil sidik cövhəri ilə kombinasiyalarının araşdırılması
24 həftəlik plasebo-nəzarətli tədqiqat sitaqliptinin (gündə bir dəfə 100 mq) qlimepiridlə (tək və ya metforminlə kombinasiyada) birgə istifadəsinin effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirmək üçün nəzərdə tutulmuşdur. Sitaqliptinin qlimepirid və metforminə əlavə edilməsi qlikemiyanın əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşması ilə nəticələndi. Sitaqliptinlə müalicə olunan pasiyentlərdə plasebo ilə müqayisədə bədən çəkisi (+1,1 kq) cüzi artmışdır.
Sitaqliptinin metformin və PPARg aqonisti ilə kombinasiyalarının araşdırılması
Pioqlitazon və metforminin kombinasiyasına əlavə edilən sitaqliptinin (gündə bir dəfə 100 mq) effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirmək üçün 26 həftəlik plasebo-nəzarətli araşdırma nəzərdə tutulmuşdur. Pioqlitazon və metforminə sitaqliptinin əlavə edilməsi qlikemik parametrlərin əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşmasına səbəb olur. Sitaqliptinlə müalicə olunan pasiyentlərdə bədən çəkisinin dəyişməsi başlanğıc göstəricilərlə müqayisədə plasebo ilə oxşar olmuşdur. Sitaqliptin və ya plasebo qəbul edən pasiyentlərdə hipoqlikemiya tezliyi də oxşar olmuşdur.
Sitaqliptinin metformin və insulin ilə kombinasiyalarının araşdırılması
Metforminlə (ən azı 1500 mq) və ya metforminsiz insulinə (ən azı 10 həftə stabil dozada) əlavə edilən sitaqliptinin (gündə bir dəfə 100 mq) effektivliyini və təhlükəsizliyini qiymətləndirmək üçün 24 həftəlik plasebo-nəzarətli araşdırma nəzərdə tutulmuşdur. Qarışıq insulin qəbul edən pasiyentlərdə orta gündəlik doza 70,9 V/gün olmuşdur. Qeyri-qarışıq (intermediate/long-acting) insulin qəbul edən pasiyentlərdə orta gündəlik doza 44,3 V/gün təşkil edirdi. Metformin qəbul edən pasiyentlərin 73%-nin məlumatları 1-ci cədvəldə təqdim olunmuşdur. Sitaqliptinin insulinə əlavə edilməsi qlikemik parametrlərin əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşmasına səbəb olmuşdur. Hər iki qrupda bədən çəkisində ilkin göstəricilərlə müqayisədə əhəmiyyətli dəyişiklik baş vermədi.
Cədvəl 1: Sitaqliptin və metformin kombinasiyası ilə müalicənin plasebo nəzarətli sınaqlarında HbA1c nəticələri*
Araşdırma |
HbA1c-nin orta başlanğıc səviyyəsi (%) |
İlkin HbA1c ilə müqayisədə orta dəyişiklik (%) |
HbA1c-də plaseboya uyğunlaşdırılmış orta dəyişiklik (%) (95% CI) |
Sitaqliptin 100 mq gündə bir dəfə, davam edən metformin terapiyasına əlavə olaraq (N=453) |
8.0 |
-0.7† |
-0.7†,‡ |
Sitaqliptin 100 mq gündə bir dəfə davam edən qlimepirid + metformin ilə müalicəyə əlavə olaraq (N=115) |
8.3 |
-0.6† |
-0.9†,‡ |
Sitaqliptin 100 mq gündə bir dəfə davam edən pioqlitazon + metformin müalicəsinə əlavə olaraq (N=152) |
8.8 |
-1.2† |
-0.7†,‡ |
Sitaqliptin 100 mq gündə bir dəfə davam edən insulin + metformin müalicəsinə əlavə olaraq (N=223) |
8.7 |
-0.7§ |
-0.5§,‡ |
İlkin müalicə (gündə iki dəfə): Sitaqliptin 50 mq + Metformin 500 mq (N=183) |
8.8 |
-1.4† |
-1.6†,‡ |
İlkin müalicə (gündə iki dəfə): Sitaqliptin 50 mq + metformin 1000 mq (N=178) |
8.8 |
-1.9† |
-2.1†,‡ |
* Müalicə alan bütün pasiyentlər (müalicə etmək niyyətinin təhlili).
† Ən kiçik kvadratlar əvvəlki antihiperqlikemik terapiya vəziyyəti və ilkin vəziyyət üçün düzəlişlər deməkdir.
‡ Plasebo və ya plasebo + kombinasiya müalicəsi ilə müqayisədə p<0,001.
" 24-cü həftədə HbA1c (%).
¶ 26-cı həftədə HbA1c (%)..
§ Ən kiçik kvadratlar 1-ci ziyarətdə (əvvəlcədən qarışdırılmış və qarışdırılmamış [aralıq və ya uzunmüddətli təsirə malik]) və baza səviyyəsində insulinin istifadəsi üçün tənzimlənən deməkdir.
Metformin
Təsir mexanizmi
Metformin plazmada həm bazal, həm də postprandial qlükoza səviyyəsini aşağı salan, antihiperqlikemik təsiri olan biquaniddir. O, insulin ifrazını stimullaşdırmır və buna görə də hipoqlikemiyaya səbəb olmur.
Metformin 3 mexanizmlə təsir göstərə bilər:
- qlükoneogenez və qlikogenolizi inhibə edərək qaraciyərdə qlükoza istehsalını azaltmaqla;
- əzələlərdə insulinə həssaslığı bir qədər artırmaqla, qlükozanın periferik udulmasını və istifadəsini yaxşılaşdırmaqla;
- qlükozanın bağırsaqdan absorbsiyasını gecikdirməklə.
Metformin qlikogensintaza fermentinə təsir edərək hüceyrədaxili glikogen sintezini stimullaşdırır.
Metformin müəyyən növ membran qlükoza daşıyıcılarının (GLUT-1 və GLUT-4) daşıma qabiliyyətini artırır.
Klinik effektivlik və təhlükəsizlik
Metformin insanlarda qlikemiyaya təsirindən asılı olmayaraq, lipid mübadiləsinə müsbət təsir göstərir.
Nəzarət edilən, orta müddətli və ya uzunmüddətli klinik tədqiqatlarda göstərilmişdir ki, metformin terapevtik dozalarda ümumi xolesterinin, LDLc və triqliserid səviyyələrini azaldır.
Orta hesabla 3 illik araşdırma zamanı 2-ci tip şəkərli diabeti olan pasiyentlərdə sitaqliptinin ənənəvi müalicəilə birlikdə istifadəsi, sitaqliptinsiz müalicə ilə müqayisədə ürək-damar sistemi tərəfindən olan ciddi əlavə təsirləri və ya ürək çatışmazlığı səbəbindən xəstəxanaya yerləşdirmə hallarını artırmadı. (Cədvəl 2).
Cədvəl 2: Əsas ürək-damar xəstəlikləri və ikincili əsas nəticələr
|
Sitaqliptin 100 mq |
Plasebo |
Təhlükə nisbəti (95% CI) |
p-qiymət† |
||
N (%) |
Hər 100 pasiyentə |
N (%) |
Hər 100 pasiyentə |
|||
Müalicə məqsədi ilə əhalinin təhlili |
||||||
Pasiyentlərin sayı |
7,332 |
7,339 |
0.98 |
<0.001 |
||
|
Sitaqliptin 100 mq |
Plasebo |
Təhlükə nisbəti |
p-qiymət† |
||
N (%) |
Hər 100 pasiyentə |
N (%) |
Hər 100 pasiyentə |
|||
İlkin Kompozit son nöqtə (kardiovaskulyar ölüm, ölümcül olmayan miokard infarktı, ölümcül olmayan insult və ya qeyri-sabit stenokardiya səbəbindən xəstəxanaya yerləşdirmə) |
839 (11.4) |
4.1 |
851 (11.6) |
4.2 |
||
İkinci dərəcəli kompozit son nöqtə (kardiovaskulyar ölüm, ölümcül olmayan miokard infarktı, ölümcül olmayan insult) |
745 (10.2) |
3.6 |
746 (10.2) |
3.6 |
0.99 |
<0.001 |
İkincili Nəticə |
||||||
Kardiovaskulyar ölüm |
380 (5.2) |
1.7 |
366 (5.0) |
1.7 |
1.03 |
0.711 |
Bütün miokard infarktları (ölümcül və ölümcül olmayan) |
300 (4.1) |
1.4 |
316 (4.3) |
1.5 |
0.95 |
0.487 |
Bütün insultlar (ölümcül və ölümcül olmayan) |
178 (2.4) |
0.8 |
183 (2.5) |
0.9 |
0.97 |
0.760 |
Qeyri-sabit stenokardiya səbəbindən xəstəxanaya yerləşdirmə |
116 (1.6) |
0.5 |
129 (1.8) |
0.6 |
0.90 |
0.419 |
Hər hansı bir səbəbdən ölüm |
547 (7.5) |
2.5 |
537 (7.3) |
2.5 |
1.01 |
0.875 |
Ürək çatışmazlığı səbəbindən xəstəxanaya yerləşdirmə‡ |
228 (3.1) |
1.1 |
229 (3.1) |
1.1 |
1.00 |
0.983 |
* Xəstəliyin tezliyinin hər 100 pasiyentə görə hesablanması 100 × (ümumi təqib ili üçün uyğun məruz qalma müddətində ≥ 1 hadisəsi olan xəstələrin ümumi sayı).
† Bölgələrə görə təbəqələşdirilmiş Cox modelinə əsaslanır. Birləşdirilmiş son nöqtələr üçün p-dəyərləri təhlükə nisbətinin 1,3-dən az olduğunu göstərməyə yönəlmiş daha az səmərəlilik meyarına cavab verir.
‡ Ürək çatışmazlığı üçün xəstəxanaya müraciətlərin təhlili ilkin mərhələdə ürək çatışmazlığı tarixinə uyğunlaşdırıldı.
Uşaqlarda istifadəsi
Avropa Dərman Agentliyi II tip şəkərli diabeti olan uşaqların bütün qruplarında Simeton araşdırmalarının nəticələrini təqdim etmək öhdəliyindən imtina etdi.
Metformini insulinlə və ya insulinsiz qəbul edərkən II tip şəkərli diabet və qeyri-adekvat gliKemik nəzarəti olan 10-17 yaş arası uşaqlarda sitaqliptinin əlavə edilməsinin təhlükəsizliyi və effektivliyi 54 həftə davam edən iki tədqiqatda qiymətləndirilmişdir. Sitaqliptinin əlavə edilməsi (sitaqliptin + metformin və ya sitaqliptin + uzunmüddətli təsirə malik metformin (XR) şəklində verilir) plasebo ilə metforminə və ya metformin XR-yə əlavə edilməsi ilə müqayisə edilmişdir.
İki tədqiqatın ümumi təhlilində 20-ci həftədə sitagliptin + metformin/sitagliptin + metformin XR üçün metforminlə müqayisədə HbA1c azalmasının üstünlüyü nümayiş etdirilsə də, fərdi tədqiqatların nəticələri uyğun gəlmədi. Bundan əlavə, 54-cü həftədə sitaqliptin + metformin/sitaqliptin + metformin XR-nin metforminlə müqayisədə heç bir üstün effektivliyi müşahidə edilməmişdir. Kifayət qədər effektiv olmaması səbəbindən Simeton 10-17 yaşlı uşaq pasiyentlərində istifadə edilməməlidir.
Farmakokinetikası
Sağlam şəxslərdə aparılan bioekvivalentlik araşdırması göstərdi ki, kombinəolunmuş Simeton tabletləri (sitaqliptin/metformin hidroxlorid) ayrı-ayrı sitaqliptin hidroxlorid monohidrat və metformin hidroxlorid tabletlərinin birgə qəbulu ilə bioekvivalentdir.
Aşağıdakı qeydiyyatlar Simetonun ayrı ayrı təsiredici maddələrinin farmakokinetik xüsusiyyətlərini əks etdirir.
Sitaqliptin
Absorbsiyası Sağlam şəxslərdə 100 mq sitaqliptin daxilə qəbul edildikdən sonra sürətlə sorulur, pik plazma konsentrasiyası (orta Tmax) dozanın qəbulundan 1-4 saat sonra baş verir, sitaqliptinin orta plazma AUC 8,52 mM·saat, Cmax 950 nM təşkil etmişdir. Sitaqliptinin mütləq bioyararlılığı təxminən 87%-dir. Yüksək yağlılığı olan qida ilə sitaqliptinin eyni vaxtda qəbulu farmakokinetikaya təsir etmədiyi üçün sitaqliptin qida qəbulundan asılı olmayaraq qəbul edilə bilər.
Sitaqliptinin plazma AUC göstəricisi dozaya mütənasib şəkildə artmışdır. Cmaxvə C24hrüçün doza mütənasibliyi müəyyən edilməmişdir (dozaya mütənasib olaraq Cmaxçox, C24hrisə daha az yüksəlmişdir).
Paylanması
Sağlam şəxslərdə 100 mq sitaqliptinin birdəfəlik venadaxili yeridilməsindən sonra sabit vəziyyətdə paylanmasının orta həcmi təqribən 198 litrdir. Sitaqliptinin plazma zülalları ilə geri dönən əlaqəli bağlanma nisbəti aşağıdır (38%).
Biotransformasiya
Sitaqliptin əsasən dəyişməmiş şəkildə sidikdə xaric olur və metabolizmi ikinci dərəcəlidir. Sitaqliptinin təxminən 79%-i dəyişməmiş şəkildə sidiklə xaric olur.
[14C] sitaqliptinin oral qəbulundan sonra radioaktivliyin təxminən 16%-i sitaqliptin metabolitləri şəklində xaric olunur. Çox az miqdarda altı metabolit tapıldı və onların plazmada sitaqliptinin DPP-4 inhibitəedici aktivliyinə təsir etməməsi gözlənilir. In vitro tədqiqatlar göstərdi ki, sitaqliptinin məhdud metabolizmində iştirak edən əsas ferment CYP2C8-in iştirakı ilə CYP3A4 olmuşdur.
In vitro məlumatlar göstərdi ki, sitaqliptin CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 və ya 2B6 izofermentlərinin inhibitoru deyil və o cümlədən, CYP3A4 və CYP1A2-nin induktoru deyil.
Eliminasiyası
Sağlam şəxslərdə [14C] sitaqliptinin oral tətbiqindən sonra qəbul edilən radioaktivliyin təxminən 100%-i qəbuldan sonra bir həftə ərzində nəcislə (13%) və ya sidikdə (87%) xaric edilmişdir. 100 mq sitaqliptinin oral qəbulundan sonra görünən son yarımxaricolma dövrü təxminən 12,4 saat təşkil etmişdir. Çox saylı qəbul zamanı sitaqliptinin orqanizmdə toplanması minimaldır. Böyrək klirensi təxminən 350 ml/dəq. təşkil edir.
Sitaqliptinin xaric olması əsasən böyrək ekskresiyası və aktiv kanalcıq sekresiyası vasitəsilə baş verir. Sitaqliptin, sitaqliptinin böyrək eliminasiyasında iştirak edə bilən insan üzvi anion daşıyıcısı-3 (hOAT-3) üçün substratdır. Sitaqliptinin daşınmasında hOAT-3-ün klinik əhəmiyyəti müəyyən edilməmişdir. Sitaqliptin həmçinin, sitaqliptinin böyrək eliminasiyasında iştirak edə bilən p-qlikoproteinin substratıdır. Bununla belə, p-qlikoprotein inhibitoru olan siklosporin sitaqliptinin böyrək klirensini azaltmadı. Sitaqliptin OCT2, OAT1 və ya PEPT1/2 daşıyıcıları üçün substrat deyil. In vitro, sitaqliptin terapevtik əhəmiyyətli plazma konsentrasiyalarında OAT3 (IC50 = 160 μM) və ya p-qlikoproteinin (250 μM-ə qədər) vasitəçi daşınmasını maneə törətməmişdir. Klinik araşdırmada sitaqliptin plazmadakı diqoksin konsentrasiyasına az təsir göstərmişdir ki, bu da sitaqliptinin p-qlikoproteinin yüngül inhibitoru ola biləcəyini göstərir.
Pasiyentlərdə xarakteristikası Sitaqliptinin farmakokinetikası sağlam insanlarda və tip 2 şəkərli diabeti olan pasiyentlərdə oxşar olmuşdur.
Böyrək çatışmazlığı
Müxtəlif dərəcəli xroniki böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə sitaqliptinin azaldılmış dozasının (50 mq) farmakokinetikasını normal sağlam nəzarət qrupları ilə müqayisədə qiymətləndirmək üçün sitaqliptinin birdəfəlik dozasının açıq etiketli araşdırması aparılmışdır. Araşdırmada yüngül, orta və ağır böyrək çatışmazlığı olan, həmçinin hemodializdə olan ESRD pasiyentləri iştirak etmişlər. Bundan əlavə, 2-ci tip şəkərli diabet və yüngül, orta və ya ağır böyrək çatışmazlığı (o cümlədən, böyrək çatışmazlığının son mərhələsi) olan pasiyentlərdə böyrək çatışmazlığının sitaqliptinin farmakokinetikasına təsiri əhalinin farmakokinetik analizindən istifadə etməklə qiymətləndirilmişdir.
Normal sağlam nəzarət subyektləri ilə müqayisədə sitaqliptinin plazma AUC göstəricisi yüngül böyrək çatışmazlığı (GFR ≥ 60-dan < 90 ml / dəq. qədər) olan pasiyentlərdə təxminən 1,2 dəfə, orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı (GFR ≥ 45-dən < 60 ml / dəq. qədər) olan pasiyentlərdə isə 1,6 dəfə yüksəlmişdir. Bu yüksəliş klinik baxımdan əhəmiyyətli olmadığı üçün bu pasiyentlərdə dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur.
Sitaqliptinin plazma AUC göstəricisi orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı (GFR ≥ 30-dan < 45 ml / dəq. qədər) olan pasiyentlərdə təxminən 2 dəfə və ağır böyrək çatışmazlığı (GFR < 30 ml / dəq) olan, o cümlədən hemodializdə olan ESRD-li pasiyentlərdə təxminən 4 dəfə yüksəlmişdir. Sitaqliptin hemodializlə az miqdarda xaric olur (doza qəbulundan 4 saat sonra başlayaraq, 3-4 saatlıq hemodializ seansı müddətində 13,5%).
Qaraciyərçatışmazlığı
Yüngül və ya orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı (Child-Pugh şkalası £ 9) olan pasiyentlərdə sitaqliptinin dozasının tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur. Ağır qaraciyər çatışmazlığı (Child-Pugh şkalası > 9) olan pasiyentlərdə klinik təcrübə yoxdur. Sitaqliptin əsasən sidiklə xaric olduğu üçün, ağır qaraciyər çatışmazlığının sitaqliptinin farmokinetikalarına təsir etməsi gözlənilmir.
Yaşlılar
Yaşdan asılı olaraq dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur. I və II faza məlumatlarının populyasiya farmakokinetik təhlili yaşın sitaqliptinin farmakokinetikasına klinik cəhətdən əhəmiyyətli təsir etmədiyini göstərmişdir. Yaşlı pasiyentlərdə (65-80 yaşlar) sitaqliptinin plazma konsentrasiyası gənc pasiyentlərlə müqayisədə təxminən 19% yüksək olmuşdur.
Uşaqlar
II tip şəkərli diabeti olan uşaqlarda (10-17 yaşlar) sitaqliptinin farmakokinetikası (tək doza 50 mq, 100 mq və ya 200 mq) araşdırılmışdır. Bu populyasiyada plazmadakı sitaqliptinin dozaya uyğunlaşdırılmış AUC dəyəri 100 mq dozada 2-ci tip şəkərli diabeti olan yetkin pasiyentlərlə müqayisədə təxminən 18% aşağı olmuşdur. 10 yaşdan kiçik uşaqlarda sitaqliptinin istifadəsi ilə bağlı araşdırmalar aparılmamışdır.
Pasiyentin digər xüsusiyyətləri
Cins, irq və ya bədən kütləsi indeksinə (BMI) əsaslanaraq dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur. Faza I farmakokinetik məlumatlarının kompleks təhlili və faza I və II faza məlumatlarının populyasion farmakokinetik təhlili bu xüsusiyyətlərin sitaqliptinin farmakokinetikasına klinik əhəmiyyətli təsiri olmadığını göstərmişdir.
Metformin
Absorbsiyası
Metformin oral qəbuldan 2,5 saat sonra Tmax əldə edir. Sağlam şəxslərdə 500 mq metforminin mütləq bioyararlılığı təxminən 50-60% təşkil edir. Daxilə qəbul etdikdən sonra nəcislə xaric olunan sorulmamış fraksiya 20-30% olmuşdur.
Peroral qəbuldan sonra metforminin absorbsiyası doymuş və natamamdır. Metforminin absorbsiyasının farmakokinetikasının qeyri-xətti olduğu güman edilir. Metforminin adi dozaları və dozalanma rejimləri zamanı plazmada olan tarazlıq konsentrasiyaları 24-48 saat ərzində əldə edilir və adətən 1 µq/ml -dən az olur. Nəzarət edilən klinik araşdırmalarda metforminin maksimal plazma səviyyələri (Cmax) maksimum dozalarda belə 5 µq/ml-dən çox olmamışdır.
Qida metforminin absorbsiya faizini azaldır və bir qədər gecikdirir. 850 mq metformin qəbulundan sonra plazmada maksimum konsentrasiyanın 40% azalması, AUC göstəricisinin 25% azalması və maksimum plazma konsentrasiyasına çatma vaxtının 35 dəqiqə uzanması müşahidə edilmişdir. Bu azalmanın klinik əhəmiyyəti məlum deyil.
Paylanması
Plazma zülalları ilə birləşməsi cüzidir. Metformin eritrositlərə bölünür. Pik zirvəsi qanda plazmaya nisbətən daha azdır və təxminən eyni vaxtda görünür. Qırmızı qan hüceyrələri çox güman ki, ikinci dərəcəli paylanma bölməsini təmsil edir. Orta Vd 63 - 276 L arasında dəyişmişdir.
Biotransformasiya
Metformin sidikdə dəyişməmiş şəkildə xaric olunur. İnsanda metabolitlər aşkar edilməmişdir.
Eliminasiyası
Metforminin böyrək klirensi > 400 ml/dəq təşkil edir, bu isə metforminin qlomerulyar filtrasiya və kanal sekresiyasıyası yolu ilə xaric olunduğunu göstərir. Daxilə qəbul edildikdən sonra görünən son yarımxaricolma dövrü təxminən 6,5 saatdır. Böyrək funksiyası pozulduqda, böyrək klirensi kreatinin klirensinə mütənasib olaraq azalır və beləliklə, plazmada metforminin səviyyəsinin artmasına səbəb olan yarımxaricolma dövrü uzanır.
İstifadəsinə göstərişlər
II tip şəkərli diabeti olan böyüklər üçün:
Simeton tək metforminin maksimum dözülən dozası və ya sitaqliptin və metformin kombinasiyası adekvat qlikemik nəzarəti təmin edə bilmədiyi zaman qlikemik nəzarəti yaxşılaşdırmaq üçün pəhriz və idmana əlavə olaraq təyin olunur.
Simeton metforminin və sulfonil sidik cövhərinin maksimum dözülən dozası adekvat qlikemik nəzarəti təmin edə bilmədiyi zaman qlikemik nəzarəti yaxşılaşdırmaq üçün pəhriz və idmana əlavə olaraq sulfonil sidik cövhəri ilə birlikdə (yəni, üçlü kombinasiya müalicəsi) göstərilir.
Simeton metforminin və PPARg agonistinin maksimum dözülən dozası adekvat qlikemik nəzarəti təmin edə bilmədiyi zaman qlikemik nəzarəti yaxşılaşdırmaq üçün pəhriz və idmana əlavə olaraq peroksisom proliferatoru ilə aktivləşdirilmiş qamma reseptor (PPARg) aqonisti (yəni, tiazolidinedion) ilə birlikdə üçlü kombinasiya müalicəsi kimi göstərilir.
Simeton həmçinin, insulinin və metforminin stabil dozası adekvat qlikemik nəzarəti təmin edə bilmədiyi zaman qlikemik nəzarəti yaxşılaşdırmaq üçün pəhriz və idmana əlavə olaraq insulin ilə birlikdə (yəni, üçlü kombinasiya müalicəsi) göstərilir.
Əks göstərişlər
- Preparatın tərkibində olan komponentlərdən hər hansı birinə qarşı yüksək həssaslıq;
- Kəskin metabolik asidozun istənilən növü (məsələn, laktik asidoz, diabetik ketoasidoz);
- Diabetik pre-koma;
- Ağır böyrək çatışmazlığı (GFR < 30 ml/dəq);
- Böyrək funksiyasını dəyişdirmə potensialı olan kəskin vəziyyətlər (dehydratasiya, ağır infeksiya, şok, yodlaşdırılmış kontrast maddələrin damardaxilinə yeridilməsi);
- Toxuma hipoksiyasına səbəb ola bilən kəskin və ya xroniki xəstəliklər (ürək və ya tənəffüs çatışmazlığı,
yaxın zamanda olan miokard infarktı, şok);
- Qaraciyər çatışmazlığı;
- Kəskin alkoqol intoksikasiyası, alkoqolizm;
- Laktasiya dövrü.
Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri
Simeton I tip şəkərli diabeti olan pasiyentlərə və diabetik ketoasidozun müalicəsi üçün istifadə etmək məsləhət deyil.
Kəskin pankreatit
DPP-4 inhibitorlarının istifadəsi kəskin pankreatitin inkişaf riski ilə əlaqələndirilir. Pasiyentlər kəskin pankreatitin xarakterik simptomu barədə məlumatlandırılmalıdır: qarında daimi, şiddətli ağrılar. Sitaqliptinin qəbulunu kəsdikdən sonra (dəstəkləyici terapiya ilə və ya olmadan) pankreatitin həlli müşahidə edildi, lakin çox nadir hallarda nekrozlaşan və ya hemorragik pankreatit və / və ya letal nəticə halları da müşahidə olunmuşdur. Əgər pankreatitdən şübhələnirsinizsə, Simeton və digər potensial şübhəli dərman vasitələrinin qəbulu dayandırılmalıdır; kəskin pankreatit təsdiqlənərsə, Simeton qəbulunu yenidən başlamaq məsləhət deyil. Anamnezində pankreatit tarixi olan pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
Laktik asidoz
Laktik asidoz nadir, lakin ciddi metabolik pozğunluqdur, əksər hallarda böyrək funksiyasının kəskin pozulması, kardiorespirator xəstəlik və ya sepsis zamanı baş verir. Metforminin toplanması böyrək funksiyasının kəskin pisləşməsi zamanı baş verir və laktik asidoz riskini artırır.
Dehidrasiya (şiddətli qusma, ishal, qızdırma və ya maye qəbulunun azalması) olduqda, metforminin qəbulu müvəqqəti dayandırılmalı və həkimlə əlaqə saxlanılmalıdır.
Böyrək funksiyasını kəskin şəkildə poza bilən dərman preparatlarını (məsələn, antihipertenzivlər, diuretiklər və QSİƏP) metforminlə müalicə olunan pasiyentlərə ehtiyatla təyin etmək lazımdır. Laktik asidozun inkişafı üçün digər risk faktorlarına spirti içkilərin həddindən artıq qəbulu, qaraciyər çatışmazlığı, qeyri-adekvat idarə olunan diabet, ketoz, uzun müddətli aclıq və hipoksiya ilə əlaqəli hər hansı bir vəziyyət, həmçinin laktik asidoza səbəb ola bilən dərmanların yanaşı istifadəsi aiddir.
Paiyentlər və/və ya ona qulluq edən şəxslər laktik asidoz riski barədə məlumatlandırılmalıdırlar. Laktik asidoz asidotik təngnəfəslik, qarın ağrısı, əzələ qıcolmaları, asteniya və sonradan komaya keçən hipotermiya ilə xarakterizə olunur. Şübhəli simptomlar olduqda pasiyent metformin qəbulunu dayandırmalı və dərhal həkimə müraciət etməlidir. Diaqnostik laboratoriya nəticələrinə daxildir: qanda pH-ın azalması (< 7.35), laktatın plazma səviyyəsinin yüksəlməsiı (> 5 mmol/l), anion boşluğunun və laktat/piruvat nisbətinin artması.
Böyrək funksiyası
Müalicəyə başlamazdan əvvəl və sonra mütəmadi olaraq GFR qiymətləndirilməlidir. GFR < 30 ml/dəq olan pasiyentlərə Simeton əks göstərişdir və böyrəklərin funksiyasını dəyişdirə biləcək vəziyyətlərdə onun qəbulunu müvəqqəti olaraq dayandırılmaq lazımdır.
Hipoqlikemiya
Simetonu sulfonil sidik cövhəri preparatları və ya insulinlə birlikdə qəbul edən pasiyentlərdə hipoqlikemiya riski arta bilər. Bu səbəbdən sulfonil sidik cövhəri preparatlarının və ya insulinin dozasının azaltdılması lazım ola bilər.
Hiperhəssaslıq reaksiyaları
Sitaqliptinlə müalicə olunan pasiyentlərdə ciddi hiperhəssaslıq reaksiyaları barədə postmarketinq məlumatları vardır. Bu reaksiyalara anafilaksiya, angionevrotik ödem və Stevens-Conson sindromu daxil olmaqla eksfoliativ dəri xəstəlikləri aiddir. Bu reaksiyalar sitaqliptinlə müalicəyə başladıqdan sonra ilk 3 ay ərzində başlayır. Bəzi reaksiyalar birinci dozadan sonra müşahidə olunur. Hiperhəssaslıq reaksiyasından şübhələnirsinizsə, Simetonun qəbulu dayandırılmalı, hadisənin digər potensial səbəbləri qiymətləndirilməli və şəkərli diabetin alternativ müalicəsi təyin olunmalıdır.
Büllöz pemfiqoid
DPP-4 inhibitorları, o cümlədən sitaqliptin qəbul edən pasiyentlərdə büllöz pemfiqoidin olması haqqında postmarketinq məlumatları vardır. Büllöz pemfiqoiddən şübhələnirsinizsə, Simetonun qəbulu dayandırılmalıdır.
Cərrahi əməliyyat
Simetonu ümumi, spinal və ya epidural anesteziya ilə aparılan əməliyyat zamanı dayandırmaq lazımdır. Müalicə əməliyyatdan və ya ağızdan qidalanmanın bərpasından 48 saat sonra və böyrək funksiyasının yenidən qiymətləndirilməsi və stabil olması şərti ilə yenidən başlana bilər.
Yod tərkibli kontrast maddənin yeridilməsi
Yod tərkibli kontrast maddələrin damardaxili yeridilməsi kontrast səbəbindən inkişaf etmiş nefropatiyaya səbəb ola bilər, bu da metforminin toplanması və laktik asidoz riskinin artması ilə nəticələnə bilər. Simeton görüntüləmə prosedurundan əvvəl və ya proses zamanı dayandırılmalı və böyrək funksiyasının yenidən qiymətləndirilməsi və stabil olması şərti ilə prosedurdan sonra ən azı 48 saata qədər bərpa edilməlilidir.
Əvvəllər nəzarət altında olan II tip şəkərli diabetli pasiyentlərinin klinik vəziyyətinin dəyişməsi
Qiymətləndirməyə aid olmalıdır: zərdab elektrolitləri və ketonları, qanda qlükoza və göstərildiyi təqdirdə, qanda pH, laktat, piruvat və metformin səviyyələri. Əgər hər hansı bir formada asidoz baş verərsə, dərhal müalicə dayandırılmalı və digər müvafiq tənzimləyici tədbirlər başlanılmalıdır.
Natrium
Tabletlərdə natrium var. Bu dərman vasitəsinin hər tabletində 1 mmol-dan (23 mq) az natrium var, yəni “natrium yoxdur”.
Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri
Bir neçə dozada sitaqliptinin (gündə iki dəfə 50 mq) və metforminin (gündə iki dəfə 1000 mq) birgə istifadəsi II tip şəkərli diabeti olan pasiyentlərdə nə sitaqliptinin, nə də metforminin farmakokinetikasında əhəmiyyətli dəyişikliyə səbəb olmamışdır.
Simeton ilə dərman qarşılıqlı təsirinin farmakokinetik tədqiqatları aparılmamışdır; lakin bu cür tədqiqatlar fərdi aktiv maddələr, sitaqliptin və metformin ilə aparılmışdır.
Eyni vaxtda istifadə etmək tövsiyə edilmir
Alkoqol
Alkoqol intoksikasiyası, xüsusilə aclıq, zəif qidalanma və ya qaraciyər çatışmazlığı hallarında laktik asidoz riskinin artması ilə əlaqələndirilir.
Yodlaşdırılmış kontrast maddələr
Simeton görüntüləmə prosedurundan əvvəl və ya proses zamanı dayandırılmalı və böyrək funksiyasının yenidən qiymətləndirilməsi və stabil olması şərti ilə prosedurdan sonra ən azı 48 saata qədər bərpa edilməlilidir.
İstifadəsi üçün ehtiyat tədbirləri tələb edən kombinasiyalar
Bəzi dərman preparatları (məsələn, QSİƏP-lar, o cümlədən siklooksigenaza 2-nin selektiv inhibitorları, ACE inhibitorları, angiotensin 2-nin reseptorlarının antaqonistləri və diuretiklər, xüsusən də ilgək diuretikləri.) böyrəklərin funksiyasına mənfi təsir göstərə bilər, bu isə laktik asidoz riskini artıra bilər. Bu cür dərmanları metforminlə birlikdə qəbul etməyə başladıqda və ya istifadəsi zamanı böyrək funksiyasının diqqətli monitorinqi aparılmadır.
Metforminin böyrəklərdən xaric edilməsində iştirak edən ümumi böyrək boru nəqliyyat sistemlərinə təsir göstərən dərmanların (məsələn, üzvi kation daşıyıcısı-2 [OCT2]/multidərman preparatları və ranolazin, vandetanib, doluteqravir və simetidin kimi toksin ekstruziya inhibitorları [MATE]) eyni vaxtda istifadəsi metforminin sistemli təsirini və laktik asidoz riskini artıra bilər. Birgə istifadənin faydalarını və risklərini nəzərdən keçirin. Bu dərmanların birgə istifadəsi zamanı qlikemik nəzarətin diqqətlə monitorinqi, tövsiyə olunan dozalar diapazonunda dozanın tənzimlənməsi və diabetin idarə edilməsində dəyişikliklər nəzərə alınmalıdır.
Qlükokortikoidlər (sistemli və yerli), beta-2-aqonistlər və diuretiklər hiperqlikemik aktivliyə malikdirlər. Pasiyent məlumatlandırılmalıdır və qanda qlükoza səviyyəsinin daha tez-tez monitorinqi aparılmalıdır, xüsusilə, bu cür dərmanlarla müalicəyə başlayan zaman. Zərurət olarsa, digər dərman vasitəsi ilə müalicə zamanı və onun qəbulu dayandırıldıqda antihiperqlikemik dərmanın dozası tənzimlənməlidir.
ACE inhibitorları qanda qlükozanın səviyyəsini aşağı sala bilər. Lazım gələrsə, digər dərman vasitəsi ilə müalicə zamanı və onun qəbulu dayandırıldıqda antihiperqlikemik dərmanın dozası tənzimlənməlidir.
Digər dərman vasitələrinin sitaqliptinə təsiri
İn vitro araşdırmalardan əldə edilən məlumatlar və aşağıda təsvir edilən klinik məlumatlar digər dərman vasitələri ilə eyni vaxtda istifadə zamanı klinik əhəmiyyətli qarşılıqlı təsir riskinin aşağı olmasını təsdiqləyir.
In vitro araşdırmaları göstərdi ki, sitaqliptinin məhdud metabolizminə cavabdeh olan əsas ferment CYP2C8-in iştirakı ilə CYP3A4-dir. Normal böyrək funksiyası olan pasiyentərdə metabolizm, o cümlədən CYP3A4 vasitəsilə sitaqliptinin təmizlənməsində yalnız kiçik rol oynayır. Ağır böyrək çatışmazlığı və ya böyrək çatışmazlığının terminal mərhələsi (ESRD) zamanı sitaqliptinin ifrazında metabolizm daha əhəmiyyətli rol oynaya bilər. Bu səbəbdən, CYP3A4-ün güclü inhibitorları (məsələn, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromisin) ağır böyrək çatışmazlığı və ya böyrək çatışmazlığının terminal mərhələsində olan pasiyentlərdə sitaqliptinin farmakokinetikasını dəyişdirə bilərlər. Böyrək çatışmazlığı fonunda CYP3A4-ün güclü inhibitorlarının effektivliyinin qiymətləndirilməsi üçün klinik araşdırmalar aparılmamışdır.
In vitro nəqliyyat araşdırmaları göstərdi ki, sitaqliptin p-qlikoprotein və üzvi anion daşıyıcı-3 (OAT3) üçün substratdır. İn vitro probenesid sitaqliptinin OAT3 vasitəçiliyi ilə daşınmasını inhibə edir, baxmayaraq ki, klinik cəhətdən əhəmiyyətli qarşılıqlı təsirlərin riski aşağı hesab olunur. OAT3 inhibitorlarının eyni vaxtda qəbulu in vivo olaraq araşdırılmamışdır.
Siklosporin: P-qlikoproteinin güclü inhibitoru olan siklosporinin sitaqliptinin farmakokinetikasına təsirini qiymətləndirmək üçün araşdırma aparılmışdır. Sitaqliptinin 100 mq oral birdəfəlik dozası və siklosporinin 600 mq oral birdəfəlik dozasının birgə qəbulu sitaqliptinin AUC və Cmax göstəricilərini müvafiq olaraq təxminən 29% və 68% artırdı. Sitaqliptinin farmakokinetikasındakı bu dəyişikliklər klinik cəhətdən əhəmiyyətli hesab edilməmişdir. Sitaqliptinin böyrək klirensi əhəmiyyətli dərəcədə dəyişməmişdir. Beləliklə, digər p-qlikoprotein inhibitorları ilə əhəmiyyətli qarşılıqlı əlaqə gözləmək olmaz.
Sitaqliptinin digər dərman vasitələrinə təsiri
Diqoksin: Sitaqliptin diqoksinin plazma konsentrasiyasına az təsir göstərmişdir. 100 mq/gün sitaqliptin ilə 0,25 mq/gün diqoksinin 10 gün ərzində birgə tətbiqi zamanı diqoksinin plazma olan AUC göstəricisi orta hesabla 11%, Cmax göstəricisi isə orta hesabla 18% artmışdır. Diqoksin dozasının tənzimlənməsi tövsiyə edilmir. Lakin sitaqliptin və diqoksinin eyni vaxtda istifadəsi zamanı diqoksin zəhərlənməsi riski olan pasiyentlərə nəzarət edilməlidir.
In vitro məlumatlar göstərir ki, sitaqliptin CYP450 izofermentlərini inhibə və ya induksiya etmir. Klinik araşdırmalarda sitaqliptin metformin, qliburid, simvastatin, rosiqlitazon, varfarin və ya oral kontraseptivlərin farmakokinetikasına əhəmiyyətli dərəcədə təsir göstərməmişdir ki, bu da in vivo olaraq CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substratları, üzvi maddələrlə və kation daşıyıcısı (OKT) ilə qarşılıqlı təsirə meylinin aşağı olduğunu göstərir. Sitaqliptin in vivo olaraq p-qlikoproteinin mülayim inhibitoru ola bilər.
Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi
Hamiləlik dövrü
Hamilə qadınlarda sitaqliptinin istifadəsi ilə bağlı adekvat məlumat yoxdur. Heyvanlar üzərində aparılan araşdırmalar yüksək dozada sitaqliptinin reproduktiv toksikliyini göstərmişdir.
Məhdud məlumatlar hamilə qadınlarda metforminin istifadəsi anadangəlmə qüsurların artması riski ilə əlaqəli olmadığını göstərir. Heyvanlar üzərində aparılan araşdırmalar metforminin hamiləliyin gedişatına, embrionun və ya dölün inkişafına, doğuşa və ya postnatal inkişafa mənfi təsirlərini aşkar etməmişdir.
Simeton hamiləlik dövründə istifadə edilməməlidir. Əgər pasiyent hamilə qalmaq istəyirsə və ya hamiləlik baş verərsə, müalicə dayandırılmalı və pasiyent mümkün qədər tez insulin müalicəsinə keçiriməlidir.
Laktasiya dövrü
Süd verən heyvanlar üzərində bu dərmanın kombinəolunmuş təsiredici maddələrinə dair tədqiqatlar aparılmamışdır. Fərdi aktiv maddələrlə aparılan araşdırmalar həm sitaqliptin, həm də metformin laktasiya edən siçovulların südü ilə ifraz olunduğunu göstərmişdir. Metformin az miqdarda ana südü ilə xaric olur. Sitaqliptinin ana südü ilə xaric olub-olmadığı məlum deyil. Buna görə də, Simeton ana südü verən qadınlar tərəfindən istifadə edilməməlidir.
Fertillik
Heyvanlar haqqında məlumatlar sitaqliptin ilə müalicənin kişi və qadın fertilliyinə təsirini göstərmir. İnsanlar haqqında məlumat yoxdur.
Nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri
Simeton nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsir göstərmir və ya cüzi təsir göstərir. Bununla belə, avtomobil idarə edərkən və ya təhlükəli mexanizmlərlə işləyərkən, sitaqliptinin istifadəsi zaanı başgicəllənmə və yuxululuq hallarının ola biləcəyini nəzərə almaq lazımdır. Bundan əlavə, Simeton sulfonil sidik cövhəri preparatları və ya insulinlə birlikdə istifadə edildikdə, pasiyentlər hipoqlikemiya riski barədə xəbərdarlıq edilməlidirlər.
İstifadə qaydası və dozası
Doza
Antihiperqlikemik müalicədə Simeton preparatının dozası sitaqliptinin tövsiyə olunan maksimum gündəlik dozasını (100 mq) aşmadan, mövcud rejimə, effektivliyə və pasiyentin dözümlülüyünə əsasən fərdi olaraq seçilməlidir.
Normal böyrək funksiyası olan böyüklər (GFR ≥ 90 ml/dəq)
Metforminin maksimum dözülən dozası ilə monoterapiya zamanı qlikemik nəzarəti qeyri-adekvat olan pasiyentlər üçün
Simetonun adi başlanğıc dozası sitaqliptin 50 mq-dan gündə iki dəfə (gündəlik doza 100 mq) və artıq qəbul olunan metformin dozası olmalıdır.
Sitaqliptin və metformin preparatlarının birgə tətbiqindən keçən pasiyentlər üçün
Sitaqliptin və metforminin birgə tətbiqindən keçən pasiyentlər üçün Simetonun başlanğıc dozası sitaqliptin və metforminin artıq qəbul edilən dozaları olmalıdır.
Metforminin və sulfonil sidik cövhərinin maksimum dözülən dozaları ilə aparılan ikili kombinasiya müalicəsi zamanı qlikemik nəzarəti qeyri-adekvat olan pasiyentlər üçün
Simetonun dozası sitaqliptin 50 mq-dan gündə iki dəfə (gündəlik doza 100 mq) və artıq qəbul olunan metformin dozasına uyğun olmalıdır. Simeton sulfonil sidik cövhəri törəmələri ilə birlikdə istifadə edildikdə, hipoqlikemiya riskini azaltmaq üçün sulfonil sidik cövhərinin daha aşağı dozası tələb oluna bilər.
Metforminin və PPARg agonistinin maksimum dözülən dozaları ilə aparılan ikili kombinasiya müalicəsi zamanı qlikemik nəzarəti qeyri-adekvat olan pasiyentlər üçün
Simetonun dozası sitaqliptin 50 mq-dan gündə iki dəfə (gündəlik doza 100 mq) və artıq qəbul olunan metformin dozasını təmin etməlidir.
İnsulin və metforminin maksimum dözülən dozası ilə aparılan ikili kombinasiya müalicəsi zamanı qlikemik nəzarəti qeyri-adekvat olan pasiyentlər üçün
Simetonun dozası sitaqliptin 50 mq-dan gündə iki dəfə (gündəlik doza 100 mq) və artıq qəbul olunan metformin dozasına uyğun olmalıdır. Simeton insulinlə birlikdə istifadə edildikdə, hipoqlikemiya riskini azaltmaq üçün insulinin daha aşağı dozası tələb oluna bilər.
Bütün pasiyentlər gün ərzində karbohidrat qəbulunun adekvat paylanması ilə tövsiyə olunan pəhrizə davam etməlidirlər.
Xüsusi əhali qrupları
Böyrək çatışmazlığı
Yüngül böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə (qlomerulyar filtrasiya sürəti [GFR] ³ 60 ml/dəq) dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur. Metformin tərkibli məhsullarla müalicəyə başlamazdan əvvəl və bundan sonra ən azı ildə bir dəfə GFR qiymətləndirilməlidir. Böyrək çatışmazlığının daha da ağırlaşması riski yüksək olan pasiyentlərdə və yaşlı insanlarda böyrəklərin funksiyası daha tez-tez, yəni, hər 3-6 aydan bir qiymətləndirilməlidir.
Metforminin maksimal gündəlik dozasını 2-3 qəbula bölmək məsləhətdir. GFR < 60 ml/dəq olan pasiyentlərdə metforminlə müalicəyə başlamazdan əvvəl laktik asidozun inkişaf riskini artıra bilən amillər nəzərə alınmalıdır.
Əgər Simetonun təsir gücü kifayət qədər deyilsə, sabit dozanın birləşməsi əvəzinə ayrıca monokomponentlərdən istifadə edilməlidir.
GFR ml/dəq |
Metformin |
Sitaqliptin |
60-89 |
Maksimal gündəlik doza 3000 mq-dır. |
Maksimal gündəlik doza 100 mq |
45-59 |
Maksimal gündəlik doza 2000 mq-dır. |
Maksimal gündəlik doza 100 mq |
30-44 |
Maksimal gündəlik doza 1000 mq-dır. |
Maksimal gündəlik doza 50 mq |
< 30 |
Metformin əks göstərişdir. |
Maksimal gündəlik doza 25 mq |
Qaraciyər çatışmazlığı
Simeton qaraciyər çatışmazlığı olan pasiyentlərdə istifadə edilməməlidir
Yaşlılar
Metformin və sitaqliptin böyrəklər vasitəsilə xaric olunduğu üçün Simeton yaşlı insanlarda ehtiyatla istifadə edilməlidir. Metforminlə əlaqəli laktik asidozun qarşısının alınması üçün böyrək funksiyasının monitorinqi vacibdir (xüsusilə, yaşlı insanlarda).
Uşaqlar
Simeton kifayət qədər effektiv olmadığı üçün 10-17 yaş arası uşaqlar və yeniyetmələrdə istifadə edilməməlidir. Simetonun 10 yaşdan kiçik uşaqlarda tədqiq edilməmişdir.
İstifadə qaydası
Metforminlə bağlı mədə-bağırsaq traktının əlavə təsirlərini azaltmaq üçün Simeton gündə iki dəfə yeməklə birlikdə verilməlidir.
Əlavə təsirləri
Simeton tabletləri ilə müalicəvi əhəmiyyəti olan heç bir klinik sınaqlar aparılmamışdır, lakin Simeton sitaqliptin və metforminin birgə tətbiqi ilə bioekvivalent olması nümayiş etdirilmişdir.
Pankreatit və yüksək həssaslıq reaksiyaları da daxil olmaqla ciddi əlavə reaksiyalar haqqında məlumat verilmişdir. Sulfonil sidik cövhəri (13,8%) və insulin (10,9%) preparatlarının birgə istifadəsi zamanı hipoqlikemiya olduğu bildirilmişdir.
Sitaqliptin və metformin
Əlavə təsirlərin rastgəlmə tezliyi aşağıdakı kimi müəyyən edilmişdir: çox tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 - <1/10), az-az (≥1/1,000 - <1/100), nadir (≥1/10,000 - <1/1,000), çox nadir (<1/10,000), tezliyi məlum deyil (əldə olan məlumatlara əsasən qiymətləndirmək mümkün deyil).
Ayrı ayrılıqda sitaqliptin və metformin ilə aparılan plasebo-nəzarətli klinik araşdırmalar və marketinqdən sonrakı təcrübə zamanı müəyyən edilmiş əlavə təsirlərin rastgəlmə tezliyi
Əlavə təsirlər |
Əlavə təsirlərin rastgəlmə tezliyi |
Qan və limfa sisteminin pozğunluqları |
Nadir |
İmmun sistemin pozğunluqları |
Tezliyi məlum deyil |
Maddələr mübadiləsi və qidalanma pozğunluqları |
Tez-tez |
Sinir sisteminin pozğunluqları |
Az-az |
Tənəffüs, torakal və mediastinal pozğunluqlar |
Tezliyi məlum deyil |
Mədə-bağırsaq pozğunluqları |
Az-az |
Dərinin və dərialtı toxumanın xəstəlikləri |
Az-az |
Əzələ-skelet sistemi və birləşdirici toxuma pozğunluqları |
Tezliyi məlum deyil |
Böyrək və sidik yollarının pozğunluqları |
Tezliyi məlum deyil |
* Postmarketinq nəzarəti zamanı aşkar olunan əlavə təsirlər
† “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə baxın.
‡ Aşağıdakı TECOS Kardiovaskulyar Təhlükəsizlik Araşdırmasına baxın.
Seçilmiş əlavə təsirlərin təsviri
Bəzi əlavə təsirlər sitaqliptinin və metforminin digər antidiabetik dərmanlarla birgə istifadəsi zamanı tək başına sitagliptin və metforminin istifadəsi ilə müqayisədə daha tez-tez müşahidə edilmişdir. Bunlara hipoqlikemiya (çox tez-tez sulfonil sidik cövhəri törəmələri və ya insulinlə kombinasiya zamanı), qəbizlik (tez-tez sulfonil sidik cövhəri törəmələri ilə kombinasiya zamanı), periferik ödemlər (tez-tez pioqlitazon ilə kombinasiyada zamanı), baş ağrısı və ağızda quruluq (nadir hallarda insulin ilə kombinasiya zamanı) daxildir.
Sitaqliptin
Sitaqliptin (gündə bir dəfə 100 mq) ilə monoterapiya araşdırmalarında plasebo ilə müqayisədə baş ağrısı, hipoqlikemiya, qəbizlik və başgicəllənmə kimi əlavə təsirlərin olması haqqında bildirilmişdir.
Bu pasiyentlərin ən azı 5% -də dərman qəbulu ilə əlaqəsi olmayan əlavə təsirlər arasında yuxarı tənəffüs yollarının infeksiyası və nasofarinqitlər də var idi. Bundan əlavə, osteoartrit və ətraflarda ağrı nadir hallarda müşahidə edilmişdir (sitaqliptin istifadəçiləri arasında nəzarət qrupuna nisbətən > 0,5% daha yüksək).
Metformin
Klinik sınaqlarda və postmarketinq dövründə metforminin istifadəsi zamanı mədə bağırsaq simptomları barəsində tez tez məlumat verilmişdir. Ürəkbulanma, qusma, ishal, qarın ağrısı və iştahsızlıq kimi mədə-bağırsaq simptomları ən çox müalicənin başlanğıcında müşahidə olunur və əksər hallarda öz-özünə yox olur.
Metforminlə əlaqəli digər əlavə təsirlərə ağızda metal dadının olması (tez-tez), laktik asidoz, qaraciyər disfunksiyası, hepatit, övrə, eritema və qaşınma (çox nadir) daxildir. Metforminlə uzunmüddətli müalicə B12 vitamininin absorbsiyasının azalmasına səbəb ola bilər ki, bu da çox nadir hallarda klinik əhəmiyyətli vitamin B12 çatışmazlığı (məsələn, meqaloblastik anemiya) ilə nəticələnir.
Uşaqlar
10-17 yaş arası II tip şəkərli diabeti olan uşaqlar arasında Simeton ilə aparılan klinik araşdırmalarda əlavə təsirlərin profili tamamilə böyüklərinkinə bənzər olmuşdur. İnsulinlə və ya onsuz müalicə alan uşaq pasiyentlərdə hipoqlikemiya riskinin artması sitaqliptin qəbulu ilə əlaqələndirilmişdir.
TECOS Ürək-Damar Təhlükəsizliyi Araşdırması
Sitaqliptin ilə aparılan Ürək-damar Nəticələri Araşdırmasında (TECOS) 100 mq/gün sitaqliptin (və ya 50 mq/gün, əgər ilkin eGFR ≥ 30 və ya < 50 ml/dəq/1,73 m2 olarsa) qəbul edən 7332 pasiyent və plasebo qəbul edən 7339 pasiyent qrupları iştirak etmişdir. Hər iki müalicə növü HbA1c və ürək damar xəstəliklərinin risk faktorları üçün regional standartlara əsaslanaraq gündəlik qulluğa əlavə edildi. Sitaqliptinlə müalicə olunan pasiyentlərdə ciddi əlavə təsirlərin ümumi tezliyi plasebo ilə müalicə olunan pasiyentlərdə olduğu kimi idi.
Müalicənin başlanğıcında insulin və/və ya sulfonil sidik cövhəri preparatları ilə müalicə alan pasiyentlər arasında ağır hipoqlikemiyanın rastgəlmə tezliyi sitaqliptinlə müalicə olunan pasiyentlərdə 2,7% və plasebo qəbul edən pasiyentlərdə isə 2,5% təşkil etmişdir; Müalicənin başlanğıcında insulin və/və ya sulfonil sidik cövhəri preparatları ilə müalicə almayan pasiyentlər arasında ağır hipoqlikemiyanın rastgəlmə tezliyi sitaqliptinlə müalicə olunan pasiyentlərdə 1,0% və plasebo qəbul edən pasiyentlərdə isə 0,7% təşkil etmişdir. Pankreatitin tezliyi sitaqliptin qəbul edən pasiyentlərdə 0,3%, plasebo ilə müalicə olunan pasiyentlərdə isə 0,2% olmuşdur.
Şübhəli əlavə təsirlər haqqında məlumat verilməsi
Dərman qeydiyyata aldıqdan sonra şübhəli mənfi reaksiyalar barədə məlumat vermək vacibdir. Bu, dərman vasitəsinin fayda/risk nisbətinin davamlı monitorinqinə imkan verir.
Doza həddinin aşılması
Nəzarət edilən klinik sınaqlarda sağlam könüllülərə 800 mq-a qədər sitaqliptinin birdəfəlik dozaları tətbiq edilmişdir. Bir araşdırmada 800 mq dozada sitaqliptinin istifadəsi zamanı klinik cəhətdən əhəmiyyətli hesab edilməyən QTc intervalında minimal artım müşahidə edilmişdir. Klinik tədqiqatlarda 800 mq-dan yuxarı dozalar ilə bağlı təcrübə yoxdur. I faza çoxdozalı tədqiqatlarda sitaqliptinin 10 günə qədər 600 mq/günə qədər və 28 günə qədər 400 mq/günə qədər dozalarda qəbulu ilə bağlı dozadan asılı əlavə təsirlər müşahidə edilməmişdir.
Metforminin doza həddinin aşılması (və ya laktik asidoz riski) laktik asidoza səbəb ola bilər, bu isə təcili tibbi yardım tələb edir və xəstəxanada müalicə olunmalıdır. Laktatın və metforminin çıxarılmasının ən effektiv üsulu hemodializdir.
Klinik tədqiqatlarda dozanın təxminən 13,5%-i 3-4 saatlıq hemodializ seansı ərzində xaric edilmişdir. Klinik zərurət yaranarsa, uzunmüddətli hemodializ nəzərdən keçirilə bilər. Sitaqliptinin peritoneal dializ vasitəsilə xaric olub-olmadığı məlum deyil.
Doza həddinin aşılması zamanı adi dəstəkləyici tədbirlərdən istifadə etmək, məsələn, mədə-bağırsaq traktından sorulmamış materialı çıxarmaq, klinik müşahidə aparmaq (elektrokardioqramma daxil olmaqla) və zəruri hallarda dəstəkləyici terapiya təyin etmək məsləhət görülür.
Buraxılış forması
MT/H/0553/001/DÇ
Film örtüklü tabletlər. 14 tablet bir PVC-PVDC/Aluminium blisterdə. 8 blister içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır (qutuda 112 tablet).
Saxlanma şəraiti
30°C-ə qədər temperaturda və uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır.
Yararlılıq müddəti
2 il.
Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.
Aptekdən buraxılma şərti
Resept əsasında buraxılır.
İstehsalçı
Galenicum Health , S.L.
Avda. Cornellá, 144 7a 1a - Edifici Lekla, Esplugues de Llobregat, 08950 Barselona, İspaniya.
SAG Manufacturing, S.L.U.
Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustín del Guadalix, 28750 Madrid, İspaniya.
Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi
Perrery Farmaceutici S.r.l.
Corso San Lorenzo 1, 37026 Pescantina (VR), İtaliya.
Eksklüziv distribyutor
EL Kompaniya MMC.