AROVABAN 20mg

AROVABAN örtüklü tabletlər
AROVABAN

Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Rivaroxaban

Tərkibi
Təsiredici maddə: 1 tabletin tərkibində 20 mq rivaroksaban vardır.
Köməkçi maddələr: laktoza monohidrat, mikrokristallik sellüloza (101 tipi), natrium
laurilsulfat, hipromelloza (hidroksipropilsellüloza), kroskarmelloza
natrium, maqnezium stearat.
Örtük: polivinil spirti, makroqol 3350 (polietilenqlikol 3350), titan dioksid
(E171), talk.

Təsviri
Hər iki tərəfi qabarıq, dairəvi formalı, ağ və ya demək olar ki, ağımtıl rəngdən sarımtıl ağ rəngə qədər olan örtüklü tabletlərdir.

Farmakoterapevtik qrupu
Antitrombotik maddələr, Xa faktorunun birbaşa inhibitorları.
ATC kodu: B01AF01.

Farmakoloji xüsusiyyətləri
Təsir mexanizmi
Rivaroksaban, peroral biomənimsənilmə ilə Xa faktorunun yüksək dərəcədə selektiv, birbaşa təsirli inhibitorudur. Xa faktorunun inhibə olunması, həm trombinin əmələ gəlməsini, həm də trombların inkişafını inhibə etməklə qanın laxtalanma kaskadının daxili və xarici yolunu kəsir, rivaroksaban trombini inhibə etmir (aktivləşdirilmiş faktor II) və trombositlərə heç bir təsiri aşkar edilməyib.
Farmakodinamikası
İnsanlarda Xa faktorunun aktivliyinin dozadan asılı olaraq inhibə edildiyi müşahidə edilmişdir. Testdə Neoplastin istifadə edilərsə, protrombin vaxtı (PTV), plazma konsentrasiyaları (dəyəri 0,98-ə bərabərdir) ilə yaxından əlaqəli şəkildə dozadan asılı olaraq rivaroksabandan təsirlənir. Digər reaktivlər fərqli nəticələr verə bilər. Beynəlxalq normallaşmış nisbət (BNN) yalnız kumarinlər üçün kalibrləndiyi və təsdiqləndiyi üçün və başqa heç bir antikoaqulyant üçün istifadə edilə bilmədiyi üçün, PTV oxunuşu saniyələr içində edilməlidir.
Dərin venaların trombozu (DVT) və ağciyər arteriyasının tromboemboliyası (AATE) müalicəsi və təkrarlanan DVT və AATE hallarının qarşısını almaq üçün rivaroksaban istifadə edən xəstələrdə onun gündə iki dəfə 15 mq və ya gündə bir dəfə 20 mq qəbulundan 2-4 saat sonra (maksimum təsir zamanı), 5/95 faiz PTV (Neoplastin), müvafiq olaraq, 17-32 saniyə və 15-30 saniyə arasında dəyişdi. Ən aşağı dərman konsentrasiyasında (kapsulun qəbulundan 8-16 saat sonra) 5/95 faiz gündə iki dəfə qəbul edilən 15 mq üçün 14-24 saniyə arasında və gündə bir dəfə qəbul edilən 20 mq üçün 13-20 saniyə (kapsulun qəbulundan 18-30 saat sonra) aralığında dəyişmişdir.
Qeyri-valvular atrial fibrillyasiyası olan və insult və sistem emboliyanın qarşısını almaq üçün rivaroksaban istifadə edən xəstələrdə 5/95 faiz PTV (Neoplastin) rivaroksabanın gündə bir dəfə 20 mq dozasının qəbulundan 1-4 saat sonra 14-40 saniyə və ya orta dərəcəli böyrək çatışmazlığında gündə bir dəfə 15 mq dozasının qəbulundan 1-4 saat sonra (məsələn, maksimum təsir zamanı) 10-50 saniyə arasında dəyişmişdir. Ən aşağı dərman konsentrasiyasında 5/95 faiz dərəcəsi (kapsulun qəbulundan 16-36 saat sonra) gündə bir dəfə 20 mq doza ilə müalicə edilən pasiyentlərdə və orta dərəcədə böyrək çatışmazlığı olan gündə bir dəfə 15 mq doza ilə müalicə edilən pasiyentlərdə 12-26 saniyə olmuşdur.
Sağlam yetkin könüllülərdə (n=22) rivaroksabanın farmakodinamikasının dəyişməsinə dair aparılmış bir klinik farmakoloji tədqiqatda 3 faktorlu protrombin kompleks konsentratı (PCC) (II, IX və X faktorları) və 4 faktorlu PCC (II, VII, IX və X faktorları) olmaqla, 2 fərqli PCC tipinin tək dozalarının (50 BV/kq) təsirləri qiymətləndirilmişdir. 3 faktorlu PCC, 30 dəqiqə ərzində ortalama Neoplastin PT dəyərlərini təxminən 1,0 saniyə, 4 faktorlu PCC təxminən 3,5 saniyə azaltmışdır. Bunun əksinə olaraq, 3 faktorlu PCC, 4 faktorlu PCC ilə müqayisədə endogen trombinin əmələ gəlməsində dəyişikliklərin geri çevrilməsinə daha çox və daha sürətli ümumi təsir göstərmişdir (“Doza həddinin aşılması” bölməsinə bax).
Aktivləşdirilmiş qismən tromboplastin vaxtı (aPTT) və HepTest də dozadan asılı olaraq uzanmışdır, lakin onlar rivaroksabanın farmakodinamik təsirini qiymətləndirmək üçün tövsiyə edilmir. Klinik rejimdə rivaroksabanla müalicə zamanı laxtalanma parametrlərini izləməyə ehtiyac yoxdur. Amma, klinik göstəriş olduqda, rivaroksaban səviyyələri kalibrlənmiş Xa anti-faktor kəmiyyət testləri ilə ölçülə bilər (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Klinik effektivlik və təhlükəsizlik
Perkutan koronar müdaxilə (PCI) zamanı stend yerləşdirilmiş qeyri-valvular atrial fibrillyasiyalı xəstələr
İki rivaroksaban rejimi və bir KVA rejiminin təhlükəsizliyini müqayisə etmək üçün birincili ateroskleroz zamanı stent yerləşdirilən PCI istifadə edilmiş, qeyri-valvular atrial fibrillyasiyalı 2124 xəstə ilə randomizə, açıq nişanlanmış, çox mərkəzli tədqiqat (PIONEER AF-PCI) aparılmışdır. Pasiyentlər ümumi 12 aylıq müalicə zamanı 1:1:1 şəkildə randomizə edildi. İnsult və ya TIA anamnezi olan xəstələr xaric edildi.
Qrup 1, gündə bir dəfə rivaroksaban 15 mq (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq olan xəstələr gündə bir dəfə 10 mq) ilə birlikdə P2Y12 inhibitoru qəbul etmişdir. Qrup 2, bir, 6 və ya 12 ay ərzində gündə iki dəfə rivaroksaban 2,5 mq+DAPT (ikiqat antitrombositar terapiya, yəni klopidoqrel 75 mq [və ya alternativ P2Y12 inhibitoru] + aşağı dozalı asetilsalisil turşusu [AST]), sonra gündə bir dəfə 15 mq rivaroksaban (və ya kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq olan könüllülərdə 10 mq) + aşağı dozalı AST qəbul etmişdir. Qrup 3, bir, 6 və ya 12 ay ərzində dozası tənzimlənmiş KVA + DAPT qəbulundan sonra dozası tənzimlənmiş KVA + aşağı dozalı AST qəbul etmişdir.
Birincili təhlükəsizlik son nöqtəsi olan klinik cəhətdən əhəmiyyətli qanaxma hadisələri, qrup 1, qrup 2 və qrup 3-də müvafiq olaraq, 109 (15,7%), 117 (16,6%) və 167 (24,0%) könüllüdə meydana gəlmişdir (müvafiq olaraq, TN (Təhlükə nisbəti) 0,59; 95% Eİ 0,47-0,76; p<0,001 və TN 0,63; 95% Eİ 0,50-0,80; p<0,001). İkincili sonlanma nöqtəsi (ürək-damar hadisələrinin kombinasiyası KV ölüm, Mİ və ya insult) qrup 1, qrup 2 və qrup 3-də müvafiq olaraq, 41 (5,9%), 36 (5,1%) və 36 (5,2%) könüllüdə meydana gəlmişdir.
Rivaroksaban rejimlərinin hər biri, KVA rejimi ilə müqayisədə stent implantasiyası edilmiş qeyri-valvular atrial fibrillyasiyalı xəstələrdə klinik cəhətdən əhəmiyyətli qanaxma hadisələrinin gedişində ciddi azalma göstərmişdir.
PIONEER AF-PCI-nin ilkin hədəfi təhlükəsizliyi qiymətləndirməkdir. Bu populyasiyadakı effektivlik məlumatları (tromboembolik hadisələr daxil olmaqla) məhduddur.
DVT, AATE-nin müalicəsi və residivləşən DVT və AATE-nin profilaktikası
Rivaroksabanın klinik sınaq proqramı kəskin DVT və AATE-nin ilkin və sonrakı müalicəsində və residivləşən DVT və AATE-nin qarşısının alınmasında rivaroksabanın effektivliyini nümayiş etdirmək üçün nəzərdə tutulmuşdur.
12,800-dən çox xəstə III fazanın 4 randomizəedilmiş, nəzarət edilən klinik sınaqlarda (Einstein DVT, Einstein AATE, Einstein Extension və Einstein Choice) və əlavə olaraq, Eynşteyn DVT və Eynşteyn AATE sınaqlarının nəticələrinin əvvəlcədən planlaşdırılmış birləşdirilmiş təhlili aparılmışdır. Bütün tədqiqatlarda ümumi müalicə müddəti 21 aya qədər olmuşdur.
Eynşteyn DVT tədqiqatında kəskin DVT olan 3449 xəstə DVT və residivləşən DVT və AATE-nin profilaktikası üçün müalicə almışdır (simptomatik AATE ilə müraciət edən xəstələr bu tədqiqata daxil edilməmişdir). Müalicə müddəti tədqiqatçının klinik qiymətləndirməsindən asılı olaraq 3, 6 və ya 12 ay təşkil edirdi.
Kəskin DVT müalicəsinin ilk 3 həftəsində 15 mq gündə iki dəfə rivaroksaban, sonra 20 mq gündə bir dəfə rivaroksaban istifadə edilmişdir.
Eynşteyn AATE tədqiqatında kəskin AATE olan 4832 xəstə AATE və residivləşən DVT və AATE-nin profilaktikası üçün müalicə aldırdı. Müalicə müddəti tədqiqatçının klinik qiymətləndirməsindən asılı olaraq 3, 6 və ya 12 ay təşkil edirdi.
Kəskin AATE-nin ilkin müalicəsi üçün 3 həftə ərzində 15 mq gündə iki dəfə rivaroksaban, sonra 20 mq gündə bir dəfə rivaroksaban istifadə edilmişdir.
Eynşteyn DVT tədqiqatında olduğu kimi, Einstein AATE tədqiqatında da istinad dərmanı protrombin vaxtı/BNM terapevtik diapazona (≥ 2.0) çatana qədər K vitamin antaqonisti ilə birlikdə ən azı 5 gün istifadə edilmiş enoksaparin olmuşdur. Müalicə protrombin vaxtını/BNM-ni 2,0-3,0 terapevtik diapazonda saxlamaq üçün düzəliş edilmiş dozada KVA ilə davam etdirildi.
Einstein Extension tədqiqatında DVT və ya AATE olan 1197 xəstə residivləşən DVT və AATE-nin profilaktikasında tədqiq edilmişdir. 6 və ya 12 aylıq VTE müalicəsini tamamlayan xəstələrdə müalicə müddəti əlavə 6 və ya 12 ay (tədqiqatçı tərəfindən klinik olaraq qiymətləndirildiyi kimi) olmuşdur. Rivaroksabanın istifadəsi 20 mq gündə bir dəfə plasebo ilə müqayisə edilmişdir.
Einstein DVT, AATE və Extension tədqiqatlarında eyni əvvəlcədən təyin edilmiş ilkin və ikincili effektivlik ölçülərindən istifadə edilmişdir. Effektivliyin əsas nəticəsi ölümcül nəticə ilə və ya ölümcül nəticə ilə residivləşən DVT və ya AATE-nin kombinasiyası kimi müəyyən edilən klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE idi. Effektivliyin ikincili nəticəsi residivləşən DVT, ölümcül olmayan AATE və bütün səbəblərdən ölüm hallarının birləşməsi kimi müəyyən edilmişdir.
Einstein Choice tədqiqatında, 6-12 aylıq antikoaqulyant müalicəsini tamamlayan təsdiqlənmiş klinik əhəmiyyətli DVT və/və ya AATE olan 3396 xəstə ölümcül AATE-nin və ya ölüm olmadan klinik əhəmiyyətli DVT və ya AATE-nin residivləşməsinin qarşısının alınması üçün tədqiq edilmişdir. Terapevtik dozada antikoaqulyant müalicəni davam etdirmək göstərişi olan xəstələr tədqiqata daxil edilməyib. Müalicə müddəti təsadüfi seçimin fərdi tarixindən asılı olaraq 12 aya qədər idi (median: 351 gün). Rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə və 10 mq gündə bir dəfə rivaroksaban tətbiqi 100 mq AST gündə bir dəfə ilə müqayisə edilmişdir.
Effektivliyin əsas son nöqtəsi ölümcül nəticəsi olan və ya olmayan təkrarlayan DVT, AATE-nin kombinasiyası kimi müəyyən edilən klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE idi.
Eynşteyn DVT tədqiqatında (Cədvəl 1-ə bax) rivaroksaban əsas effektivliyin son nöqtəsində (p<0,0001 (aşağı meyarı); NR = 0,680 (0,443-1,042), p = 0,001 (daha da aşağı olmayan effektivlik meyarı)) enoksaparin/AVK-dan heç də az təsirli olmamışdır.
Əvvəlcədən təyin edilmiş xalis klinik fayda (daha da aşağı olmayan effektivlik meyarı və geniş qanaxma) rivaroksabanın xeyrinə 0,67 ((95% Eİ: 0,47-0,95), nominal p = 0,027) NR ilə müəyyən edilmişdir. BNM dəyərləri müalicənin orta müddəti qruplarda planlaşdırılmış 189 gün və 3, 6 və 12 ayları müvafiq olaraq 55,4%, 60,1% və 62,8% olmaqla vaxtın orta hesabla 60,3%-i üçün terapevtik diapazonda olmuşdur.
Enoksaparin/AVK qrupunda bərabər tertillərdə orta mərkəzi TTR (hədəf BNM intervalında vaxt 2.0-3.0) və residivləşən VTE tezliyi (qarşılıqlı təsir üçün p = 0.932) arasında aydın əlaqə yox idi. Ən yüksək mərkəzi tertildə rivaroksaban və varfarinə qarşı NR 0,69 (95% Eİ: 0,35-1,35) olmuşdur.
Birincili (böyük və ya klinik əhəmiyyətli geniş yayılmamış qanaxma), eləcə də ikincili təhlükəsizlik meyarının (geniş qanaxma) tezliyi hər iki müalicə qrupunda oxşar olmuşdur.

Cədvəl 1. III faza Eynşteyn DVT Tədqiqatının Effektivlik və Təhlükəsizlik Nəticələri

Tədqiqatların populasiyası	Klinik əhəmiyyətli kəskin DVT olan 3449 xəstə
Dərmanın dozası və istifadə müddəti	Rivaroksabana) 3, 6 və ya 12 ay N = 1 731	Enoksaparin/AVKb) 3, 6 və ya 12 ay N = 1 718
Klinik əhəmiyyətli təkrarlanan VTE*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
Klinik əhəmiyyətli təkrarlanan AATE	20 (1,2%)	18 (1,0%)
Klinik əhəmiyyətli təkrarlanan DVT	14 (0,8%)	28 (1,6%)
Klinik əhəmiyyətli AATE və DVT	1 (0,1%)	0
AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölümcül nəticəsi/ölümü olan AATE	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Geniş və ya klinik əhəmiyyətli geniş yayılmamış qanaxma	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Geniş qanaxma	14 (0,8%)	20 (1,2%)

a) Rivaroksaban 15 mq gündə iki dəfə 3 həftə ərzində, sonra 20 mq gündə bir dəfə
b) AVK-nın eyni vaxtda və sonrakı istifadəsi ilə enoksaparin ən azı 5 gün
* p < 0,0001 (əvvəlcədən təyin edilmiş NR = 2,0 ilə daha da aşağı olmayan effektivlik meyarı); NR = 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (daha yüksək effektivlik)

Eynşteyn AATE tədqiqatında (Cədvəl 2-ə bax) rivaroksaban ilkin effektivliyin nəticəsi baxımından enoksaparin/AVK-dan heç də az effektiv olmamışdır (p = 0,0026 (aşağı meyarı); NR = 1,123 (0,749-1,684)). Əvvəlcədən təyin edilmiş tam klinik fayda (ilkin son nöqtə və geniş qanaxma) NR=0,849 ((95% Eİ: 0,633-1,139), nominal p=0,275) ilə bildirilmişdir. BNM dəyərləri müalicənin orta müddəti qruplarda planlaşdırılmış 215 gün və 3, 6 və 12 ayaları müvafiq olaraq 57%, 62% və 65% olmaqla vaxtın orta hesabla 60,3%-i üçün terapevtik diapazonda olmuşdur. Enoksaparin/AVK qrupunda bərabər tertillərdə orta mərkəzi TTR (Time in Target INR Range 2.0-3.0) ilə residivləşən VTE tezliyi (qarşılıqlı təsir üçün p = 0.082) arasında aydın əlaqə yox idi. Ən yüksək mərkəzi tertildə rivaroksaban və varfarinə qarşı NR= 0,642 (95% EI: 0,277-1,484) olmuşdur.
Rivaroksaban qrupunda (10,3% (249/2412)) əsas təhlükəsizlik son nöqtəsi üçün tezlik dərəcələri (böyük və ya klinik əhəmiyyətli geniş yayılmamış qanaxma) enoksaparin/AVK (11,4% (274/2405)) qrupu ilə müqayisədə bir qədər aşağı olmuşdur. İkinci dərəcəli təhlükəsizliyin son nöqtəsi (geniş qanaxma) üçün tezlik dərəcələri NR = 0,493 (95% EI: 0,308-0,789) olan enoksaparin/AVK (2,2% (52/2405)) qrupu ilə müqayisədə rivaroksaban (1,1% (26/2412)) qrupunda daha aşağı olmuşdur.

Cədvəl 2. Eynşteyn AATE III Faza Tədqiqatının Effektivlik və Təhlükəsizlik Nəticələri

Tədqiqatların populasiyası	Klinik əhəmiyyətli kəskin AAET olan 4832 xəstə
Dərmanın dozası və istifadə müddəti	Rivaroksabana) 3, 6 və ya 12 ay N = 2 419	Enoksaparin/АVKb) 3, 6 və ya 12 ay N = 2 413
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən AATE	23 (1,0%)	20 (0,8%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən DVT	18 (0,7%)	17 (0,7%)
Klinik əhəmiyyətli AATE və DVT	0	2 (<0,1%)
Ölümlə nəticələnən AATE/AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölümcül nəticələnmə	11 (0, 5%)	7 (0,3%)
Geniş və ya klinik əhəmiyyətli geniş yayılmamış qanaxma	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Geniş qanaxma	26 (1,1%)	52 (2,2%)

a) Rivaroksaban 15 mq gündə 2 dəfə 3 həftə ərzində, sonra 20 mq gündə bir dəfə
b) AVK-nın eyni vaxtda və sonrakı istifadəsi ilə ən azı 5 gün enoksaparin
* p < 0,0026 (əvvəlcədən təyin edilmiş NR = 2,0 ilə daha aşağı olmayan səmərəlilik); NR = 1,123 (0,749-1,684)
Einstein DVT və AATE tədqiqatlarında nəticələrin əvvəlcədən planlaşdırılmış birləşdirilmiş təhlili aparılmışdır (Cədvəl 3-ə bax).

Cədvəl 3. III Faza Eynşteyn DVT və Eynşteyn AATE sınaqlarının birləşdirilmiş təhlilinin effektivliyi və təhlükəsizliyi nəticələri

Tədqiqatların populasiyası	Klinik əhəmiyyətli kəskin DVT və AATE olan 8 281 xəstə
Dərmanın dozası və istifadə müddəti	Rivaroksabana) 3, 6 və ya 12 ay N = 4 150	Enoksaparin/AVKb) 3, 6 və ya 12 ay N = 4 131
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən AATE	43 (1,0%)	38 (0,9%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən DVT	32 (0,8%)	45 (1,1%)
Klinik əhəmiyyətli AATE və DVT	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
Ölümlə nəticələnən AATE/AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölümcül nəticələnmə	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Geniş və ya klinik əhəmiyyətli geniş yayılmamış qanaxma	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Geniş qanaxma	40 (1,0%)	72 (1,7%)

a) Rivaroksaban 15 mq gündə iki dəfə 3 həftə ərzində, sonra 20 mq gündə bir dəfə
b) AVK-nın eyni vaxtda və sonrakı istifadəsi ilə ən azı 5 gün enoksaparin
* p < 0,0001 (əvvəlcədən təyin edilmiş NR = 1,75 daha da aşağı olmayan effektivlik meyarı); NR = 0,886 (0,661-1,186)

Əvvəlcədən müəyyən edilmiş tam klinik fayda, birləşdirilmiş təhlildə onun effektivliyini və təhlükəsizliyini (effektivliyin ilk kriteriyası və geniş qanaxma) tarazlaşdıran dərmanın təyin edilməsinin məqsədəuyğunluğunun ölçüsü NR= 0,771 ((95% EI: 0,614-0,967), p = 0,0244) ilə bildirilmişdir.
Einstein Extension tədqiqatında (Cədvəl 4-ə bax) rivaroksaban ilkin və ikincili effektivlik ölçüləri baxımından plasebodan üstün olmuşdur. Təhlükəsizliyin əsas son nöqtəsi (geniş qanaxma) üçün plasebo ilə müqayisədə 20 mq gündə bir dəfə rivaroksaban ilə müalicə olunan xəstələrdə bu kriteriyanın qeyri-əhəmiyyətli, rəqəmsal olaraq daha yüksək tezliyi olmuşdur. İkinci dərəcəli təhlükəsizlik meyarları (geniş və ya klinik əhəmiyyətli geniş olmayan qanaxma) plasebo ilə müqayisədə 20 mq gündə bir dəfə rivaroksaban ilə müalicə olunan xəstələrdə daha yüksək tezlik göstərmişdir.

Cədvəl 4. Eynşteyn Extension Faza III tədqiqatının effektivliyinin və təhlükəsizliyinin qiymətləndiriməsinin nəticələri

Tədqiqatın populyasiyası	1 197 xəstəyə residivləşən VTE-nin müalicəsi və profilaktikası təklif olunub
Dərmanın dozası və istifadə müddəti	Rivaroksabana) 6 və ya 12 ay N = 602	Plasebo 6 və ya 12 ay N = 594
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE *	8 (1,3%)	42 (7,1%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən AATE	2 (0,3%)	13 (2,2%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən DVT	5 (0,8%)	31 (5,2%)
AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölümlə nəticələnmə/ölüm	1 (0,2%)	1 (0,2%)
Geniş qanaxma	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Klinik əhəmiyyətli geniş qanaxma	32 (5,4%)	7 (1,2%)

a) Rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə
*p < 0,0001 (daha yüksək effektivlik), RN = 0,185 (0,087-0,393)
Einstein Choice tədqiqatında (Cədvəl 5-ya bax) rivaroksaban 20 mq və 10 mq əsas effektivliyin ilkin qiymətləndirilməsində 100 mq asetilsalisil turşusundan üstün olmuşdur. Əsas təhlükəsizlik meyarı (böyük qanaxma) gündə bir dəfə 20 mq və 10 mq rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə AST 100 mq ilə müqayisədə oxşar idi.

Cədvəl 5. Einstein Choice Faza III tədqiqatının effektivliyinin və təhlükəsizliyinin qiymətləndiriməsinin nəticələri

Tədqiqatın populyasiyası	3396 xəstələyə residivləşən VTE-nin profilaktikası təklif olunub
Dərmanın dozası	Rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə N = 1 107	Rivaroksaban 10 mq gündə bir dəfə N = 1 127	AST, 100 mq gündə bir dəfə N = 1 131
Müalicənin orta müddəti [kvartallararası diapazon]	349 [189-362] gün	353 [190-362] gün	350 [186-362] gün
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50 (4,4%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən AATE	6 (0,5%)	6 (0,5%)	19 (1,7%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən DVT	9 (0,8%)	8 (0,7%)	30 (2,7%)
AATE-nin istisna oluna bilməyəcəyi ölümlə nəticələnmə/ölüm	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE, MI, insult və ya MSS xaricində sistemli emboliya	19 (1,7%)	18 (1,6%)	56 (5,0%)
Geniş qanaxma	6 (0,5%)	5 (0,4%)	3 (0,3%)
Klinik əhəmiyyətli qeyri-geniş qanaxma	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE və ya böyük qanaxma (tam klinik fayda)	23 (2,1%)+	17 (1,5%)++	53 (4,7%)

* p < 0,001(daha yüksək effektivlik) rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə, AST 100 mq gündə bir dəfə ilə müqayisədə; RN = 0,34 (0,20-0,59)
** p < 0,001(daha yüksək effektivlik) rivaroksaban 10 mq gündə bir dəfə, AST 100 mq gündə bir dəfə ilə müqayisədə; RN=0,26 (0,14-0,47)
+ rivaroksaban 20 mq gündə bir dəfə, AST 100 mq gündə bir dəfə ilə müqayisədə; RN = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominal)
++ rivaroksaban 10 mq gündə bir dəfə, AST 100 mq gündə bir dəfə ilə müqayisədə; RN = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominal)

EYNŞTEYN III Faza sınaq proqramına əlavə olaraq residivləşən VTE, böyük qanaxma və ölüm halları da daxil olmaqla mərkəzləşdirilmiş nəticə qiymətləndirilməsi ilə müdaxiləsiz, açıq, kohort tədqiqatı (XALIA) aparılmışdır. Klinik praktikada standart antikoaqulyant terapiya ilə müqayisədə rivaroksabanın uzunmüddətli təhlükəsizliyini qiymətləndirmək üçün aparılan tədqiqata kəskin DVT olan 5142 xəstə daxil edilmişdir. Rivaroksaban ilə geniş qanaxma, residivləşən VTE və ümumi ölüm halları müvafiq olaraq 0,7%, 1,4% və 0,5% təşkil etmişdir. Yaş, bədxassəli neoplazmanın olması və böyrək funksiyasının pozulması da daxil olmaqla, xəstələrin ilkin xüsusiyyətlərində fərqlər müşahidə edilmişdir. Geniş qanaxma, residivləşən VTE və ümumi ölüm halları üçün standart terapiyaya qarşı rivaroksaban üçün düzəliş edilmiş NR müvafiq olaraq 0,77 (95% Eİ: 0,40-1,50), 0,91 (95% Eİ: 0,54-1, 54) və 0,51 (95% Eİ: 0,24–1,07) olmuşdur. Klinik praktikada bu nəticələr verilmiş göstərişlərə uyğun olaraq istifadə zamanı müəyyən edilmiş təhlükəsizlik profilinə uyğundur.
Post-marketinq, müdaxiləsiz tədqiqatda, xərçəng tarixi olmayan dörd ölkədən 40,000-dən çox xəstə DVT və AATE-nin müalicəsi və ya qarşısının alınması üçün rivaroksaban qəbul etmişdir. Xəstəxanaya yerləşdirməyə səbəb olan simptomatik/klinik VTE/tromboembolik hadisələr üçün hər 100 xəstə-il başına hadisə nisbəti Böyük Britaniyada 0,64 (95% CI 0,40-0,97) ilə Almaniyada 2,30 (95% CI 2, 11-2,51) arasında dəyişdi. Xəstəxanaya yerləşdirməyə aparan qanaxma 100 xəstə-ildə aşağıdakı nisbətlərdə baş verdi: kəllədaxili qanaxma üçün 0,31 (95% CI 0,23-0,42), mədə-bağırsaq qanaxması üçün 0,89 (95% CI 0,67-1,17), 0,940,04,9% üçün sidik-cinsiyyət qanaxması və digər qanaxmalar üçün 0,41 (95% CI 0,31-0,54).
Uşaqlar
Farmakodinamik təsirlər
Kalibrlənmiş kəmiyyət testi ilə ölçülən Neoplastin PT, aPTT və anti-Xa aktivliyi uşaqlarda plazma dərman konsentrasiyası ilə sıx əlaqələndirilir. Anti-Xa aktivliyi ilə plazma konsentrasiyası arasındakı korrelyasiya 1-ə yaxın yamac ilə xəttidir. Fərdi fərqlər müvafiq plazma konsentrasiyaları ilə müqayisədə anti-Xa aktivliyinin daha yüksək və ya aşağı dəyərlərində baş verə bilər. Rivaroksaban ilə müalicə zamanı qan laxtalanma parametrlərinin monitorinqi tələb olunmur. Bununla belə, əgər klinik cəhətdən əsaslandırılarsa, rivaroksabanın konsentrasiyaları kalibrlənmiş kəmiyyət anti-Xa aktivlik testlərindən istifadə etməklə µg/L ilə ölçülə bilər (uşaqlarda müşahidə edilən rivaroksabanın plazma konsentrasiyaları diapazonu üçün “Farmakokinetika” bölməsində Cədvəl 6-ə bax). Uşaqlarda rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarının kəmiyyətini müəyyən etmək üçün anti-Xa aktivlik testindən istifadə edərkən kəmiyyətin aşağı həddi nəzərə alınmalıdır. Effektivlik və ya təhlükəsizlik meyarları üçün hədd dəyərləri müəyyən edilməmişdir.
Klinik effektivlik və təhlükəsizlik
Uşaq xəstələrdə VTE-nin müalicəsi və VTE residivinin qarşısının alınması
Uşaqlarda 6 açıq nişanlanmış, çoxmərkəzli tədqiqat aparılmışdır ki, bunlara kəskin VTE diaqnozu qoyulmuş cəmi 727 uşaq daxil edilmişdir, onlardan 528-i rivaroksaban qəbul etmişdir. Doğuşdan 18 yaşa qədər olan uşaqlarda istifadə edilən rivaroksabanın dozası bədən çəkisinə uyğunlaşdırılıb və III faza tədqiqatında təsdiq edildiyi kimi, DVT olan yetkin xəstələrdə gündə bir dəfə 20 mq rivaroksabana bənzər rivaroksabanın təsiri ilə nəticələnib (“Farmakokinetika” bölməsinə bax).
EINSTEIN Junior, kəskin VTE ilə təsdiqlənmiş 500 xəstənin (0-18 yaşa qədər) randomizə edilmiş, açıq nişanlanmış, çoxmərkəzli, aktiv nəzarətli III faza klinik sınaqları idi, onlardan 276 uşaq 12 yaşdan - 18 yaşa qədər, 101 uşaq isə 6 yaşdan - 12 yaşa qədər, 2 yaşdan - 6 yaşa qədər 69 uşaq və 2 yaşa qədər 54 uşaq.
VTE kateterlə əlaqəli VTE (rivaroksaban qrupunda 90/335 xəstə, müqayisəli qrupda 37/165 xəstə), serebral vena və sinus trombozu (rivaroksaban qrupunda 74/335 xəstə, müqayisəli qrupda 43/165 xəstə) və ya digər VTE kimi, o cümlədən DVT və AATE (kateterlə əlaqəli olmayan VTE, rivaroksaban qrupunda 171/335 xəstə, müqayisəli qrupda 85/165 xəstə). 12-18 yaş arası uşaqlarda ən çox rast gəlinən VTE 211 uşaqda (76,4%) kateterlə əlaqəli olmayan VTE olmuşdur; 6 yaşdan - 12 yaşa qədər və 2 yaşdan - 6 yaşa qədər uşaqlarda - müvafiq olaraq 48 uşaqda (47,5%) və 35 uşaqda (50,7%) beyin damarlarının və sinusların trombozu; 2 yaşa qədər uşaqlarda – 37 uşaqda (68,5%) kateterlə əlaqəli VTE. Rivaroksaban qrupunda serebral və ya sinus trombozu olan 6 aydan kiçik uşaqlar yox idi. Serebral venoz sinus trombozu olan 22 xəstədə MSS infeksiyası (rivaroksaban qrupunda 13 xəstə və müqayisəli qrupda 9 xəstə) olmuşdur.
VTE 438 (87,6%) uşaqda daimi və ya müvəqqəti risk faktorları və ya onların kombinasiyası ilə təhrik edilmişdir.
Xəstələr ən azı 5 gün ərzində fraksiyalaşdırılmamış heparin, aşağı molekulyar ağırlıqlı heparin və ya fondaparinuksun terapevtik dozaları ilə ilkin müalicə almış və sonra 2:1 nisbətində ya çəkiyə uyğunlaşdırılmış rivaroksaban, ya da 3 ay təşkil olunan (2 yaşa qədər uşaqlar üçün 1 ay kateterlə əlaqəli VTE) əsas müalicə zamanı müqayisə olunanlar (heparinlər, VKA) ilə randomizə edilmişdir. Klinik cəhətdən mümkün olarsa, ilkin müalicə müddətinin sonunda təkrar damar vizualizasiyası aparıldı; ilkin vizualizasiya tədqiqata daxil olma mərhələsində həyata keçirilmişdir. Bundan sonra, tədqiqat dərmanı dayandırıla və ya tədqiqatçının mülahizəsinə əsasən, ümumilikdə 12 aya qədər davam etdirilə bilər (3 aya qədər kateterlə əlaqəli VTE olan 2 yaşa qədər uşaqlar üçün).
Effektivliyin əsas son nöqtəsi VTE-nin simptomatik residiv dərəcəsi idi. Əsas təhlükəsizlik son nöqtəsi böyük və klinik əhəmiyyətli kiçik qanaxmaların birgə tezliyi idi. Bütün effektivlik və təhlükəsizlik son nöqtələri xəstələrin müalicə qruplarına ayrılmasına qapalı müstəqil komitə tərəfindən mərkəzləşdirilmiş şəkildə qiymətləndirilmişdir. Effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri aşağıdakı Cədvəl 6 və 7-də göstərilmişdir.
Rivaroksaban qrupunda 335 xəstədən 4-də və nəzarət qrupunda 165 xəstədən 5-də təkrar VTE baş vermişdir. Rivaroksaban qəbul edən 329 xəstənin 10-da (3%) və müqayisə aparatını qəbul edən 162 xəstənin 3-də (1,9%) böyük qanaxma və klinik əhəmiyyətli kiçik qanaxmanın birgə tezliyi müşahidə edilmişdir. Xalis klinik fayda (simptomatik VTE-nin təkrarlanması və böyük qanaxmanın birgə tezliyi) rivaroksaban qrupunda 335 xəstədən 4-də və müqayisəli qrupda 165 xəstədən 7-də müşahidə edilmişdir. Təkrar görüntüləmə zamanı venaların rekanalizasiyası rivaroksabanla müalicə olunan 335 xəstənin 128-də və müqayisəli qrupda olan 165 xəstənin 43-də müşahidə edilmişdir. Bu nəticələr ümumiyyətlə müxtəlif yaş qruplarında olan uşaqlarda müqayisə edilə bilər. Rivaroksaban qrupunda 119 uşaq (müalicə zamanı baş vermiş hər hansı qanaxma ilə 36,2; müqayisə qrupunda 45 uşaq (27,8%) var idi.

Cədvəl 6. Əsas müalicə müddətinin sonunda rivaroksaban və müqayisə preparatı üçün effektivlik profili məlumatları

Hadisə	Rivaroksaban N = 335*	Müqayisə preparatı N = 165*
VTE-nin residivi (əsas effektivliyin son nöqtəsi)	4 (1,2 %, 95 % Gİ 0,4-3,0 %)	5 (3,0 %, 95 % Gİ 1,2-6,6 %)
Kombinə olunmuş nəticə: simptomlu VTE residivi + təkrar görüntüləmə zamanı simptomsuz pisləşmə	5 (1,5 %, 95 % Gİ 0,6-3,4 %)	6 (3,6 %, 95 % Gİ 1,6-7,6 %)
Kombinə olunmuş nəticə: simptomlu VTE residivi + simptomsuz pisləşmə + təkrar vizualizasiyada dəyişikliklərin olmaması	21 (6,3 %, 95 % Gİ 4,0-9,2 %)	19 (11,5 %, 95 % Gİ 7,3-17,4 %)
Təkrar vizualizasiyada damarların rekanalizasiyası	128 (38,2 %, 95 % Gİ 33,0-43,5 %)	43 (26,1 %, 95 % Gİ 19,8-33,0 %)
Kombinə olunmuş nəticə: Klinik əhəmiyyətli residivləşən VTE və ya böyük qanaxma (tam klinik fayda)	4 (1,2 %, 95 % Gİ 0,4-3,0 %)	7 (4,2 %, 95 % Gİ 2,0-8,4 %)
AATE, ölümcül və ya ölüm olmadan	1 (0,3 %, 95 % Gİ 0,0-1,6 %)	1 (0,6 %, 95 % Gİ 0,0-3,1 %)

*Təhlil üçün tam nümunə, yəni randomizə edilmiş bütün uşaqlar.
Gİ – güvənli intervalı.

Cədvəl 7. Əsas müalicə müddətinin sonunda rivaroksaban və müqayisə preparatının təhlükəsizlik profili

Hadisə	Rivaroksaban N = 329*	Müqayisə preparatı N = 162*
Kombinə olunmuş nəticə: böyük qanaxma + klinik əhəmiyyətli kiçik qanaxma böyük qanaxma (əsas təhlükəsizlik son nöqtəsi)	10 (3,0 %, 95 % Gİ 1,6-5,5 %)	3 (1,9 %, 95 % Gİ 0,5-5,3 %)
Böyük qanaxma	0 (0,0 %, 95 % Gİ 0,0-1,1 %)	2 (1,2 %, 95 % Gİ 0,2-4,3 %)
Terapiya zamanı baş verən hər hansı qanaxma	119 (36,2 %)	45 (27,8 %)

*Təhlil üçün tam nümunə, yəni. randomizə edilmiş bütün uşaqlar.
Gİ - güvənli intervalı.

Rivaroksabanın effektivliyi və təhlükəsizlik profilləri ümumiyyətlə uşaq VTE populyasiyasında və yetkin DVT/AATE populyasiyasında müqayisə edilə bilər, lakin hər hansı qanaxması olan xəstələrin nisbəti uşaq VTE populyasiyasında yetkin DVT/AATE populyasiyası ilə müqayisədə daha yüksək olmuşdur.
Yüksək riskli üçlü müsbət antifosfolipid sindromu olan xəstələr
Tədqiqatçının sponsorluq etdiyi, randomizə edilmiş, açıq nişanlanmış, çoxmərkəzli, kor nəticəli tədqiqatda tromboembolik hadisələrin yüksək riski olan antifosfolipid sindromu diaqnozu qoyulmuş tromboz anamnezi olan xəstələrdə rivaroksaban varfarinlə müqayisədə tədqiq edilmişdir (hər üç testin müsbət nəticəsi antifosfolipid sindromu: lupus antikoaqulyantının, kardiolipinə qarşı anticisimlərin və beta-2-qlikoprotein I-ə qarşı anticisimlərin olması). 120 xəstənin qeydiyyatından sonra, rivaroksaban qrupunda olan xəstələrdə hadisələrin tezliyinin artması səbəbindən tədqiqat erkən dayandırıldı. Orta təqib müddəti 569 gün idi. 59 xəstə 20 mq rivaroksabana (CrCl < 50 ml/dəq olan xəstələr üçün 15 mq) və 61 xəstə varfarinə (INR 2.0-3.0) təsadüfi təyin edilib. Rivaroksabana randomizə edilmiş xəstələrin 12%-də tromboembolik hadisələr baş vermişdir (4 işemik insult və 3 miokard infarktı). Varfarin qəbul edən xəstələrdə heç bir hadisə qeydə alınmamışdır. Rivaroksaban qrupunda 4 xəstədə (7%) və varfarin qrupunda 2 xəstədə (3%) böyük qanaxma baş vermişdir.
Farmakokinetikası
Absorbsiyası
Tabletin qəbulundan sonra rivaroksaban sürətlə sorulur və 2-4 saat ərzində maksimum konsentrasiyalar (Cmax) müşahidə edilir. Rivaroksabanın peroral absorbsiyası demək olar ki, tamdır və oral biomənimsənilməsi 2,5 mq və 10 mq dozada aclıq/toxluq vəziyyətdən asılı olmayaraq yüksəkdir (80-100%). Yeməklə qəbulu, 2,5 mq və 10 mq dozada rivaroksabanın Cmax və AUC dəyərinə (əyri altındakı sahə) təsir etmir.
Acqarına 20 mq tabletin qəbulu zamanı absorbsiya azaldığına görə, oral biomənimsənilməsi 66% təşkil edir. Rivaroksaban 20 mq tablet qida ilə qəbul edildikdə, ortalama AUC, aclıq vəziyyətində qəbul edilən tabletlə müqayisədə 39% artmışdır və demək olar ki, tam absorbsiya və yüksək oral biomənimsənilmə müşahidə edilmişdir. Rivaroksaban 15 mq və 20 mq qida ilə qəbul edilməlidir (“İstifadə qaydası və dozası” bölməsinə bax).
Rivaroksabanın farmakokinetikası aclıq vəziyyətində gündə bir dəfə qəbul olunan təxminən 15 mq dozaya qədər demək olar ki, xəttidir. Toxluq vəziyyətində 10 mq, 15 mq və 20 mq tabletlərin qəbulu zamanı onun farmakokinetikası dozaya proporsional olmuşdur. Daha yüksək dozalarda rivaroksaban azalmış biomənimsənilmə ilə məhdud absorbsiya və artan doza ilə azalmış absorbsiya nümayiş etdirmişdir.
Rivaroksabanın farmakokinetikası fərdlər arası 30-40% dəyişkənlik ilə orta dərəcədədir.
Rivaroksabanın sorulması preparatın mədə-bağırsaq traktından xaric olunma sahəsindən asılıdır. Rivaroksaban qranulları nazik bağırsağın proksimal hissələrindən sorulduğu zaman tabletlərlə müqayisədə onların AUC və Cmax dəyəri 29% və 56% azalmışdır. Preparat nazik bağırsağın distal hissələrindən və ya yoğun bağırsaqdan sorulduğu zaman məruziyyət daha da azalmışdır. Rivaroksabanın mədənin distal hissəsinə yeridilməsinə yol vermək olmaz, belə ki, bu, absorbsiya səviyyəsinin və bununla əlaqədar olaraq preparatın təsirinin aşağı düşməsinə gətirib çıxara bilər.
Alma püresi ilə qarışdırılmış və ya suda həll olunmuş əzilmiş tablet şəklində peroral olaraq qəbul edildikdə və ya mədə borusundan sonra maye qida ilə istifadə edildikdə 20 mq rivaroksabanın biomənimsənilməsi (AUC və Cmax) bütün tabletin biomənimsənilməsi ilə müqayisə edilə bilər. Rivaroksabanın proqnozlaşdırıla bilən dozadan asılı farmakokinetik profilini nəzərə alaraq, bu biomənimsənilmə tədqiqatının nəticələri rivaroksabanın aşağı dozalarına da aiddir.
Paylanması
İnsan orqanizmində rivaroksabanın böyük hissəsi (92-95%) plazmanın zülallarına bağlanır, bu zaman plazma albumini əsas bağlayıcı komponent rolunu oynayır. Paylanma həcmi (Vss) təxminən 50 l təşkil edir.
Biotransformasiyası və eliminasiyası
İstifadə olunan rivaroksaban dozasının təxminən ⅔ hissəsi metabolik deqradasiyaya məruz qalır, deqradasiyaya uğramış hissənin yarısı böyrək, digər yarısı nəcislə xaric olur. İstifadə edilən dozanın qalan ⅓-i əsasən renal ifraz yolu ilə birbaşa böyrəklə xaric olur və sidikdə dəyişməz aktiv maddə şəklində tapılır.
Rivaroksaban CYP3A4, CYP2J2 və CYP-dən asılı olmayan mexanizmlərlə metabolizə uğrayır. Morfolinon hissəsinin oksidləşdirici deqradasiyası və amid bağlarının hidrolizi əsas biotransformasiya sahələridir. İn vitro tədqiqatlara əsasən rivaroksaban P-gp (P-qlikoprotein) və Bcrp (süd vəzi xərçənginə rezistent zülal) daşıyıcı zülallarının substratıdır.
Dəyişməmiş rivaroksaban insan plazmasındakı ən vacib birləşmədir, qan dövranında böyük və ya aktiv metaboliti tapılmır. Təxminən 10 L/saat-lıq sistem klirens ilə rivaroksaban aşağı klirensli preparat kimi təsnif edilə bilər. 1 mq dozanın venadaxili istifadəsindən sonra yarımxaricolma dövrü təxminən 4,5 saatdır. Peroral qəbulundan sonra eliminasiyası məhdud absorbsiya sürəti ilə məhdudlaşır. Rivaroksabanın plazmadan eliminasiyası gənc fərdlərdə 5-9 saat, yaşlılarda 11-13 saatlıq terminal yarımparçalanma dövrü təşkil edir.
Xəstələrdə farmakokinetik məlumatlar
Kəskin DVT müalicəsi üçün gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə dozadan 2-4 saat və təqribən 24 saat sonra geometrik orta konsentrasiya (90% təxmin edilən interval) müvafiq olaraq 215 (22-535), və 32 (6 - 239) mkq/l olmuşdur.
Farmakokinetik/farmakodinamik əlaqə
Rivaroksabanın plazma konsentrasiyası ilə bir neçə FD son nöqtələri (Xa faktorunun inhibəsi, PT, aPTT, Heptest) arasında farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) əlaqəsi geniş aralılıqlı dozaların (gündə iki dəfə 5-30 mq) istifadəsindən sonra qiymətləndirilmişdir. Rivaroksaban və Xa faktorunun aktivliyi arasında əlaqə ən yaxşı Emax modeli ilə izah edilir. PT üçün xətti kəsişmə modeli məlumatları daha yaxşı izah etdi. İstifadə olunan müxtəlif PT reaktivlərindən asılı olaraq maillik əhəmiyyətli dərəcədə fərqləndi. Neoplastin PT istifadə edildikdə, başlanğıc PT dəyəri təqribən 13 saniyə, maillik isə təxminən 3-4 saniyə/(100 mkq/l) təşkil edir. II və III mərhələdə FK/FD analizlərinin nəticələri sağlam könüllülərdən alınan məlumatlarla uyğunlaşır.
Cins
Kişi və qadın xəstələr preparatın farmakokinetik və farmakodinamikasında klinik cəhətdən əhəmiyyətli fərqlər müşahidə edilməmişdir.
Yaşlı populyasiya
Yaşlı xəstələr, təməl olaraq aşağı (gözəçarpan) ümumi və renal klirenslə əlaqədar olaraq təxminən 1,5 qat yüksək ortalama AUC dəyərləri ilə gənc xəstələrdən daha yüksək plazma konsentrasiyası nümayiş etdirir. Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur.
Fərqli çəki kateqoriyaları
Bədən çəkisi (<50 kq və ya >120 kq), rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarına cüzi (25%-dən az) təsir göstərir. Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur.
Etnik fərqlər
Qafqaz, Afro-Amerikan, Latın kökənli, Yapon və ya Çinli xəstələrdə preparatın farmakokinetikası və farmakodinamikası ilə əlaqəli klinik baxımdan etnik fərqlər müşahidə edilməmişdir.
Qaraciyər çatışmazlığı
Yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan sirroz xəstələrində (Çayld-Pyu A) rivaroksabanın farmakokinetikasında (rivaroksabanın AUC dəyərində ortalama 1,2 qat artım) az qala sağlam nəzarət qrupu ilə müqayisə ediləcək qədər kiçik dəyişikliklər müşahidə edilmişdir. Orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan sirroz xəstələrində (Çayld-Pyu B), rivaroksabanın orta AUC dəyəri sağlam könüllülərə nisbətən 2,3 dəfə artmışdır. Sərbəst AUC dəyəri 2,6 dəfə artmışdır. Bu xəstələrdə, orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə olduğu kimi rivaroksabanın böyrək eliminasiyası azalmışdır. Ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr haqqında məlumat yoxdur.
Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə sağlam könüllülərlə müqayisədə Xa faktorunun fəaliyyətinin inhibəsi 2,6 dəfə artmışdır. Oxşar olaraq, PT uzanması da 2,1 dəfə artmışdır. Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr rivaroksabana daha həssasdır. Bu, konsentrasiya ilə PT arasında daha sürətli bir FD /FK əlaqəsi ilə nəticələnir.
Rivaroksaban koaqulopatiyalı qaraciyər xəstələrində və Çayld-Pyu B və C təsnifatlı sirrozlu xəstələr daxil olmaqla, klinik baxımdan əhəmiyyətli qanaxma riski olan xəstələrdə əks göstərişdir.
Böyrək çatışmazlığı
Kreatinin klirensi ilə qiymətləndirilən böyrək funksiyasında azalma ilə əlaqədar olaraq rivaroksabanın təsirində artım müşahidə edilir.
Yüngül (kreatinin klirensi: 50-80 ml/dəq), orta (kreatinin klirensi: 30-49 ml/dəq) və ya ağır (kreatinin klirensi: 15-29 ml/dəq) böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə rivaroksabanın plazma konsentrasiyaları (AUC) müvafiq olaraq 1,4, 1,5 və 1,6 dəfə artmışdır. Farmakodinamik təsirlərdə müvafiq artımlar daha qabarıq olmuşdur.
Yüngül, orta və ya ağır böyrək çatışmazlığı olan şəxslərdə faktor Xa aktivliyinin ümumi inhibəsi, sağlam könüllülərlə müqayisədə müvafiq olaraq 1,5, 1,9 və 2,0 dəfə artmışdır. Eynilə, PT uzanması da müvafiq olaraq, 1,3, 2,2 və 2,4 dəfə artmışdır. Kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə məlumat yoxdur. Plazma zülalları ilə yüksək dərəcədə bağlandığına görə rivaroksabanın dializlə təmizlənməsi gözlənilmir.
Bu preparatın kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Rivaroksaban kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq olan ağır böyrək çatışmazlıqlı xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).
Uşaqlar
Qeyri-valvular atrial fibrillyasiyası və insult olan və ya sistem emboliyanın qarşısını almaq üçün 18 yaşdan kiçik uşaqlar və yeniyetmələrdə rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir.
Absorbsiya
Uşaqlar rivaroksabanı qidalanma və ya yemək zamanı və ya dərhal sonra tablet və ya oral suspenziya şəklində, uşaqlarda düzgün dozanı təmin etmək üçün adi maye miqdarı ilə birlikdə qəbul etdilər. Həm böyüklərdə, həm də uşaqlarda rivaroksaban tablet və ya oral suspenziya üçün qranul doza şəklində peroral qəbul edildikdən sonra sürətlə sorulur. Peroral suspenziya üçün tablet və qranulların doza formaları arasında udulma sürəti və ya dərəcədə fərq yox idi. Uşaqlarda venadaxili yeridildikdən sonra farmakokinetik məlumatlar mövcud deyil, buna görə də uşaqlarda rivaroksabanın mütləq biomənimsənilməsi məlum deyil. Artan doza (mq/kq bədən çəkisi ilə) ilə nisbi biomənimsənilməsinin azalması aşkar edilmişdir ki, bu da qida ilə qəbul edildikdə belə daha yüksək dozalar üçün udulma məhdudiyyətlərini göstərir. Rivaroksaban 15 mq və ya 20 mq tablet qidalanma zamanı və ya yemək zamanı qəbul edilməlidir.
Paylanması
Rivaroksabanın plazma zülallarına birləşməsi ilə bağlı pediatriya üçün xüsusi məlumat yoxdur. Rivaroksabanın venadaxili istifadəsindən sonra uşaqlarda farmakokinetik məlumatlar mövcud deyil. Əhali farmakokinetik modelləşdirmə ilə proqnozlaşdırılan oral rivaroksabandan sonra uşaqlarda (yaş intervalı 0-dan <18 yaş) Vss çəkidən asılıdır və bədən çəkisi 82,8 kq olan subyekt üçün orta 113 l olan allometrik funksiya ilə təsvir edilə bilər.
Biotransformasiya və xaric olması
Uşaqlara xas olan metabolik məlumatlar mövcud deyil. Rivaroksabanın venadaxili istifadəsindən sonra uşaqlarda farmakokinetik məlumatlar mövcud deyil.
Əhalinin farmakokinetik modelləşdirilməsi ilə proqnozlaşdırılan oral rivaroksabanın qəbulundan sonra uşaqlarda (0-dan <18 yaş aralığında) klirens çəkidən asılıdır və bədən çəkisi 0-dan 18-ə qədər 82,8 kq olan subyekt üçün orta 8 L/saat olan allometrik funksiya ilə təsvir edilə bilər. Əhalinin farmakokinetik modelləşdirməsi ilə hesablanmış həndəsi yarımparçalanma ömrü (T½) yaşın azalması ilə azalır və yeniyetmələrdə 4,2 saatdan, 2-12 yaşlı uşaqlarda təxminən 3 saata qədər, 0,5-<2 yaş və 0,5 yaşdan kiçik uşaqlarda müvafiq olaraq 1,9 və 1,6 saata qədər dəyişir.
Xəstələrdə farmakokinetik məlumatlar
Gündə bir dəfə 20 mq doza qəbul edən DVT ilə yetkin xəstələrdə ekvivalent ekspozisiya əldə etmək üçün çəkiyə əsaslanan dozada rivaroksabanı kəskin VTE qəbul edən uşaqlarda dozalama intervalında maksimum və minimum konsentrasiyalara təxminən uyğun gələn nümunə götürmə vaxtı intervallarında konsentrasiyaların həndəsi ortası (90% interval) Cədvəl 8-də təqdim olunur.

Cədvəl 8. Doza rejiminə və yaşa görə rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarının (μq/L) tarazlıq vəziyyətinin xülasə statistikası (orta həndəsi (90% interval)).

Farmakokinetik/Farmakodinamik əlaqə
Cins
Əldə edilmiş məlumatların təhlili müxtəlif cinslərdən olan uşaqlarda rivaroksabanın məruz qalmasında əhəmiyyətli fərqlər aşkar etməmişdir.
Fərqli çəki kateqoriyaları
Uşaqlarda rivaroksabanın dozası bədən çəkisinə əsaslanır. Uşaqlar üçün əldə edilən məlumatların təhlili rivaroksabanın təsirinə az çəki və ya piylənmənin əhəmiyyətli təsirini aşkar etməmişdir.
Etnik fərqlər
Əldə edilən məlumatların təhlili, ümumi pediatrik əhali ilə müqayisədə Yaponiya və Çindən kənarda yapon, çin və ya asiyalı etnik uşaqlarda rivaroksabana məruz qalmada əhəmiyyətli etnik fərqlər aşkar etməmişdir.
Qaraciyər çatışmazlığı
Qaraciyər funksiyası pozulmuş uşaqlar üçün klinik məlumatlar mövcud deyil.
Böyrək çatışmazlığı
Orta və ya ağır böyrək çatışmazlığı (qlomerulyar filtrasiya sürəti <50 ml/dəq/1,73 m2) olan 1 yaşdan yuxarı uşaqlarda klinik tədqiqatların məlumatları mövcud deyil.

İstifadəsinə göstərişlər

Arovaban preparatı həm uşaqlarda, həm də bədən çəkisi 30 kq və daha çox olan 18 yaşdan kiçik yeniyetmələrdə və böyüklərdə istifadə üçün göstərişdir.
Böyüklər

• Qeyri-valvular atrial fibrillyasiyası olan xəstələrdə insultun və sistemik tromboemboliyanın qarşısının alınması.
• Dərin venaların trombozunun (DVT) və Ağciyər arteriyasının tromboemboliyası (AATE) müalicəsi və təkrarlanan DVT və AATE qarşısının alınması.

Çəkisi 30 kq-dan çox olan 18 yaşdan kiçik uşaqlar və yeniyetmələr

• Venoz tromboemboliyanın (VTE) müalicəsi və ən azı 5 günlük ilkin parenteral antikoaqulyant terapiyadan sonra təkrarlanan VTE-nin qarşısının alınması.

Əks göstərişlər

• Təsiredici maddəyə və ya köməkçi maddələrdən hər hansı birinə qarşı yüksək həssaslıq.
• Klinik əhəmiyyətli aktiv qanaxma.
• Geniş qanaxma riski yüksək olan xəstəlik və ya vəziyyət, məsələn, mədə-bağırsaq traktının aktiv və ya yaxın zamanlarda keçirilmiş xorası, yüksək qanaxma riski olan bədxassəli törəməsi, yaxın zamanlarda keçirilmiş kəllə-beyin travması və ya onurğa beyni travması, beyində, onurğa beynində yenicə keçirilmiş cərrahi müdaxilə və ya oftalmoloji əməliyyat, yenicə keçirilmiş kəllədaxili qanaxma, qida borusunun damarlarında diaqnozlaşdırılmış varikoz genişlənmə və ya ona şübhə, arteriovenoz malformasiya, damar anevrizması və ya onurğa beyni və ya beynin əhəmiyyətli damar patologiyası.
• Hər hansı digər antikoaqulyantlarla, məsələn, fraksiyalaşdırılmamış heparin, aşağı molekulyar çəkili heparinlər (natrium enoksaparin, natrium dalteparin və s.), heparin törəmələri (natrium fondaparinuks və s.), peroral antikoaqulyantlar (varfarin, apiksaban, dabiqatran və s.) rivaroksabandan və ya rivaroksabana keçid istisna olmaqla və ya mərkəzi venoz və ya arterial kateterin işləməsini təmin etmək üçün lazım olan dozalarda fraksiyalaşdırılmamış heparindən istifadə edildikdə.
• Klinik əhəmiyyətli qanaxma riskinə səbəb olan koaqulopatiya ilə müşayiət olunan qaraciyər xəstəlikləri, o cümlədən Çayld-Pyu təsnifatına uyğun olaraq B və C sinif qaraciyər funksiyasının pozulması ilə qaraciyər sirrozu.
• Hamiləlik və laktasiya dövrü.

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri
Müalicə zamanı antikoaqulyantların istifadəsi ilə bağlı tövsiyələrə uyğun olaraq klinik müşahidə tövsiyə olunur.
Qanaxma riskinin yaranması
Digər antikoaqulyantlar kimi, Arovaban qəbul edən xəstələri də qanaxma əlamətlərinə görə diqqətlə izlənilməlidir. Preparat qanaxma riskinin artması ilə müşayiət olunan şəraitdə ehtiyatla qəbul edilməlidir.
Şiddətli qanaxma hallarında Arovaban preparatının qəbulu dayandırılmalıdır.
Klinik tədqiqatlarda monoterapiyaya və ya ikili antitrombositar terapiyaya əlavə olaraq rivaroksaban ilə uzun müddətli müalicə zamanı selikli qişada qanaxma (məs: burundan, diş ətindən, mədə-bağırsaq traktından, sidik-cinsiyyət sistemindən, o cümlədən anormal vaginal qanaxma və ya artan menstrual qanaxma) və anemiya daha tez-tez müşahidə edilmişdir. Beləliklə, lazımi klinik müşahidədən əlavə, laboratoriya hemoqlobin/hematokrit testi gizli qanaxmanın aşkarlanmasında və məqsədəuyğun hesab edilən açıq qanaxmanın klinik əhəmiyyətinin kəmiyyətinin müəyyən edilməsində faydalı ola bilər.
Xəstələrin müəyyən alt qrupları, aşağıda göstərildiyi kimi, qanaxma riskinə məruz qalırlar. Beləliklə, qanaxma riski məlum olan xəstələrdə ikili terapiya ilə birlikdə Arovaban istifadəsi aterotrombotik hadisələrin profilaktikasının alınmasında bu cür terapiyanın faydaları ilə müqayisə edilməlidir. Əlavə olaraq, müalicəyə başladıqdan sonra belə xəstələrə hemorragik ağırlaşmaların və anemiyanın simptomlarını aşkar etmək üçün yaxından müşahidə lazımdır.
Hemoqlobinin səviyyəsində və ya qan təzyiqində səbəbsiz bir azalma halında mümkün qanaxmanın mənbəyi axtarılmalıdır.
Rivaroksabanın istifadəsi dərmanın təsirinin müntəzəm monitorinqini tələb etməsə də, kalibrlənmiş kəmiyyət Xa anti-faktor analizindən istifadə edərək rivaroksabanın səviyyəsinin müəyyən edilməsi müstəsna hallarda, doza həddinin aşılmasında və ya təcili cərrahi müdaxilə kimi klinik qərarların qəbulunda rivaroksabanın təsiri ilə bağlı məlumatın kömək edə biləcəyi lazım ola bilər.
Böyrək funksiyasının pozulması
Ağır böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə (KK <30 ml/dəq) rivaroksabanın plazma konsentrasiyası əhəmiyyətli dərəcədə artırıla bilər (orta hesabla 1,6 dəfə), bu da qanaxma riskinin artmasına səbəb ola bilər. Rivaroksaban KK 15-29 ml/dəq olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Rivaroksaban KK <15 ml/dəq olan xəstələrdə əks göstərişdir.
Digər dərmanların eyni vaxtda istifadəsi
Azol mikrobəleyhinə dərman vasitələri (məsələn, ketokonazol) və ya HİV proteaza inhibitorları (məsələn, ritonavir) ilə eyni vaxtda sistemli müalicə alan xəstələrdə rivaroksabanın istifadəsi tövsiyə edilmir. Bu preparatlar CYP3A4 izofermentinin və P-qlikoproteinin güclü inhibitorlarıdır. Beləliklə, bu dərmanlar rivaroksabanın plazma konsentrasiyasını klinik əhəmiyyətli dəyərlərə (orta hesabla 2,6 dəfə) qədər artıra bilər, bu da qanaxma riskinin artmasına səbəb ola bilər.
Xəstə qeyri-steroid iltihab əleyhinə dərmanlar (QSİƏP), trombosit aqreqasiya inhibitorları, digər antitrombotik preparatlar və ya serotoninin geriyə udulmasının selektiv inhibitorları (SGUSI) və serotoninin və norepinefrinin geriyə udulmasının inhibitorları (SNGUİ) kimi hemostaza təsir edən dərmanları eyni vaxtda qəbul edirsə, ehtiyatlı olmaq lazımdır. Mədə-bağırsaq sistemində xora yaranması riski olan xəstələrdə müvafiq profilaktik müalicə tətbiq oluna bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax).
Qanaxma riskini artıran digər amillər
Arovaban preparatını, digər tromb əleyhinə olan dərman vasitələri kimi, qanaxma riski yüksək, o cümlədən:

• anadangəlmə və ya sonradan qazanılmış laxtalanma pozğunluqları;
• idarəolunmaz ağır arterial hipertenziya;
• ağırlaşma kimi qanaxmaya səbəb ola biləcək aktiv xorası olmayan digər mədə-bağırsaq xəstəlikləri (məsələn, iltihablı bağırsaq xəstəliyi, ezofagit, qastrit və qastroezofageal reflüks xəstəliyi);
• damar retinopatiyası;
• bronxoektazlar və ya anamnezində ağciyər qanaması olan xəstələrin müalicəsində ehtiyatla istifadə edilməlidir.

Xərçəng xəstələri
Bədxassəli xəstələrdə eyni vaxtda həm qanaxma, həm də tromboz riski yüksək ola bilər. Antiaqreqant terapiyanın fərdi faydası şişin lokalizasiyasından, antineoplastik terapiyadan və xəstəliyin mərhələsindən asılı olaraq aktiv xərçəngi olan xəstələrdə qanaxma riski ilə ölçülməlidir. Mədə-bağırsaq və ya sidik-cinsiyyət sistemində yerləşən şişlər rivaroksaban ilə terapiya zamanı qanaxma riskinin artması ilə əlaqələndirildi. Bədxassəli və qanaxma riski yüksək olan xəstələrdə rivaroksabanın istifadəsi əks göstərişdir.
Protez ürək klapanı olan xəstələr
Rivaroksaban və tromb əleyhinə olan dərman vasitələri ilə terapiyanın müqayisə edildiyi randomizə edilmiş nəzarət edilən klinik tədqiqatın məlumatlarına əsaslanaraq, yaxın zamanlarda transkateter aorta qapağı dəyişdirilmiş xəstələrdə trombozun qarşısını almaq üçün Arovaban istifadə edilməməlidir.
Rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi ürək qapağı protez olan xəstələrdə öyrənilməmişdir, buna görə də onun istifadəsinin bu kateqoriya xəstələrdə kifayət qədər antikoaqulyant təsir göstərdiyinə dair heç bir sübut yoxdur. Belə xəstələrə Arovaban dərmanının istifadəsi tövsiyə edilmir.
Antifosfolipid sindromu (AFS) olan xəstələr
Anamnezində tromboz olan və AFS diaqnozu qoyulmuş xəstələrdə birbaşa təsirə malik antikoaqulyantların istifadəsi tövsiyə edilmir. Xüsusilə üçqat seropozitivliyi olan xəstələrdə (qurdeşənəyi antikoaqulyantı, antikardiolipin anticismi və beta-2-qlikoprotein I anticismi) birbaşa K vitamini antaqonistləri antikoaqulyant terapiyası (KVA) ilə müqayisədə trombotik hadisələrin təkrarlanma tezliyi ilə müşayiət olunur.
Perkutan koronar müdaxilə (PCI) zamanı stend yerləşdirilən qeyri-valvular atrial fibrillyasiyalı xəstələr
Klinik məlumatlar stend yerləşdirilmiş PCI olan qeyri-valvular atrial fibrillyasiyalı xəstələrdə təhlükəsizliyi qiymətləndirmək üçün klinik məlumat müdaxilə tədqiqatından əldə edilmişdir. Bu populyasiyada effektivlik məlumatları məhduddur (“İstifadə qaydası və dozası” və “Farmakodinamikası” bölməsinə bax). Anamnezdə insult/keçici işemik hücum olan xəstələrdə istifadəsinə dair məlumatlar yoxdur.
Hemodinamik cəhətdən qeyri-sabit AATE xəstələri və ya tromboliz və ya pulmonar embolektomiya zəruriyyəti olan xəstələr
Hemodinamik cəhətdən qeyri-sabit AATE olan və ya tromboliz və ya ağciyər embolektomiyası keçirən xəstələrdə fraksiyalaşdırılmamış heparinə alternativ olaraq rivaroksaban tövsiyə edilmir, çünki bu klinik şəraitdə rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir.
Spinal/epidural anesteziya və ya punksiya
Neyroaksial anesteziya (spinal/epidural anesteziya) və ya spinal/epidural punksiya tətbiq edildikdə, tromboembolik ağırlaşmaların qarşısını almaq üçün antitrombotik vasitələrlə müalicə olunan xəstələrdə uzunmüddətli və ya daimi ifliclə nəticələnə biləcək epidural və ya spinal hematomanın inkişaf riski vardır. Bu hadisələrin riski əməliyyatdan sonra daimi epidural kateterlərin istifadəsi zamanı ya da hemostaza təsir edən dərman vasitələrinin eyni zamanda istifadəsi ilə arta bilər. Bu risk travmatik və ya təkrarlanan epidural və ya spinal punksiya ilə də arta bilər. Pasiyentlər tez-tez nevroloji pozğunluğun əlamət və simptomlarına (məsələn, ayaqlarda hissiyyatın itməsi və ya zəiflik, bağırsaqların və ya sidik kisəsinin disfunksiyası) görə yoxlanılmalıdır. Əgər nevroloji pozğunluq aşkar edilərsə dərhal diaqnoz və müalicə tələb olunur. Antikoaqulyasiya olunmuş xəstələrdə və ya tromboprofilaktika üçün antikoaqulyasiya ediləcək xəstələrdə neyroaksial müdaxilədən əvvəl həkim fayda/risk nisbətini qiymətləndirməlidir. Bu kimi hallarda 15 mq və 20 mq rivaroksabanın istifadəsi ilə bağlı klinik təcrübə yoxdur.
Rivaroksaban və neyroaksial (epidural/spinal) anesteziya və ya spinal punksiyanın eyni vaxtda istifadəsi ilə əlaqəli potensial qanaxma riskini azaltmaq üçün rivaroksabanın farmakokinetik profili nəzərdən keçirilməlidir. Rivaroksabanın antikoaqulyant təsirinin aşağı olduğu düşünülərsə, epidural kateter və ya lümbal punksiya yerləşdirmək və ya çıxarmaq ən yaxşı şəkildə edilməlidir. Bununla birlikdə hər bir xəstədə kifayət qədər aşağı antikoaqulyant təsiri əldə etmək üçün vaxt dəqiq məlum deyildir.
Epidural kateterin çıxarılması üçün rivaroksabanın son istifadəsindən sonra farmakokinetik xarakteristikası əsasında yarımparçalanma dövrünün ən az 2 qatı bir müddət, yəni gənc xəstələrdə ən az 18 saat, yaşlı xəstələrdə 26 saat keçməlidir (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax). Rivaroksabanın növbəti dozası kateter çıxarıldıqdan ən azı 6 saat sonra istifadə edilməlidir.
Travmatik punksiya baş verərsə, rivaroksabanın qəbulu 24 saat təxirə salınmalıdır.
İnvaziv prosedurlar və cərrahi müdaxilədən əvvəl və sonra doza tövsiyələri
İnvaziv prosedur və ya cərrahi müdaxilə tələb olunduqda, mümkünsə və həkimin klinik qərarına əsasən Arovaban 15 mq və 20 mq preparatının istifadəsi müdaxilədən ən az 24 saat əvvəl dayandırılmalıdır. Proseduru təxirə salmaq mümkün deyilsə, müdaxilənin aktuallığına qarşı artan qanaxma riski qiymətləndirilməlidir.
Rivaroksaban qəbuluna klinik vəziyyət icazə verərsə və müalicə edən həkim tərəfindən yetərli hemostazın təmin edilməsi şərti ilə invaziv prosedurdan və ya cərrahi müdaxilədən sonra mümkün olan ən qısa müddətdə yenidən başlanmalıdır (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Yaşlı populyasiya
Yaşlılarda hemorragik risk arta bilər (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Dermatoloji reaksiyalar
Rivaroksabanın istifadəsi ilə əlaqədar postmarketinq təcrübədə Stivens-Conson sindromu/toksiki epidermal nekroliz və DRESS sindromu daxil olmaqla, ciddi dəri reaksiyaları bildirilmişdir (“Əlavə təsirləri” bölməsinə bax). Bu reaksiyaların ən böyük riski ilə xəstələr müalicənin əvvəlində üzləşə bilər. Reaksiyanın başlanğıcı əksər hallarda müalicənin ilk həftələrində baş verir. Şiddətli ciddi dəri səpkiləri (məsələn, yayılan, sıx və/və ya qabarcıqlanan) və ya selikli qişa patologiyaları ilə əlaqəli digər hiperhəssaslıq əlaməti ilk meydana gəldiyi vaxt rivaroksabanın istifadəsi dayandırılmalıdır.
Uşaqlar
Mərkəzi sinir sisteminin (MSS) infeksiyası olan, serebral vena və venoz sinus trombozu olan uşaqlarda istifadəsi ilə bağlı məhdud məlumatlar var (“Farmakodinamika” bölməsinə bax). Rivaroksaban təyin etməzdən əvvəl və terapiya zamanı qanaxma riski diqqətlə qiymətləndirilməlidir.
Klinik məlumatların olmaması səbəbindən orta və ya ağır böyrək çatışmazlığı (qlomerulyar filtrasiya sürəti <50 ml/dəq/1,73 m2) olan uşaqlarda və yeniyetmələrdə Arovaban istifadəsi tövsiyə edilmir.
Həm CYP3A4, həm də P-gp-nin güclü inhibitorları olan uşaqların eyni vaxtda sistemli müalicəsi ilə bağlı heç bir klinik məlumat yoxdur.
Rivaroksaban qəbul edən uşaqlarda neyroaksiyal kateterlərin yerləşdirilməsi və ya çıxarılması vaxtı barədə məlumat yoxdur. Belə hallarda Arovaban qəbulu dayandırılmalı və qısa təsirli parenteral antikoaqulyantın istifadəsi nəzərdən keçirilməlidir.
Köməkçi maddələr haqqında məlumat
Arovaban preparatının tərkibində laktoza var. Qalaktoza dözümsüzlüyü, ümumi laktaza çatışmazlığı və ya qlükoza-qalaktoza malabsorbsiyası kimi nadir irsi xəstəlikləri olan pasiyentlər bu preparatı istifadə etməməlidir.

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri
CYP3A4 izofermentinin və P-qlikoproteinin (P-gp) inhibitorları
Rivaroksabanın ketokonazol (gündə bir dəfə 400 mq) və ya ritonavir (gündə iki dəfə 600 mq) ilə eyni vaxtda istifadəsi konsentrasiya-zaman əyrisi altındakı orta sahənin (AUC) müvafiq olaraq 2,6 dəfə və ya 2,7 dəfə artmasına və rivaroksabanın qan plazmasında orta maksimal konsentrasiyası (Cmax) göstəricinin müvafiq olaraq 1,7 və ya 1,6 dəfə artırdı və bu dərmanın farmakodinamik təsirlərinin əhəmiyyətli dərəcədə artması ilə qanaxma riskinə səbəb oldu. Buna görə də, rivaroksabanın azol göbələkəleyhinə dərman vasitələri (məsələn, ketokonazol, itrakonazol) və ya HİV proteaza inhibitorları ilə eyni vaxtda sistemli müalicə alan xəstələrdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Bu preparatlar həm CYP3A4 izofermentinin, həm də P-gp-nin güclü inhibitorlarıdır. CYP3A4 və ya P-gp izofermentinin vasitəçiliyi ilə rivaroksabanın xaricolma yollarından ən azı birinə maneə törədən digər aktiv maddələr, ehtimal ki, rivaroksabanın plazma konsentrasiyasını daha az dərəcədə artıra bilər.
CYP3A4 izofermentinin güclü inhibitoru və P-gp-nin orta inhibitoru hesab edilən klaritromisin (gündə iki dəfə 500 mq) rivaroksabanın orta AUC-nin 1,5 dəfə artmasına və qan plazmasında onun orta Cmax-ın 1,4 dəfə artmasına səbəb olmuşdur. Çox güman ki, klaritromisin ilə qarşılıqlı təsir əksər xəstələrdə klinik əhəmiyyətsiz olacaq, lakin yüksək riskli xəstələrdə potensial əhəmiyyətli ola bilər (böyrək funksiyası pozulmuş xəstələr üçün bölümə baxın).
CYP3A4 və P-gp izofermentini orta dərəcədə inhibə edən eritromisin (gündə üç dəfə 500 mq) rivaroksabanın orta AUC və Cmax-ın 1,3 dəfə artmasına səbəb oldu. Çox güman ki, eritromisin ilə qarşılıqlı təsir əksər xəstələrdə klinik əhəmiyyətsiz olacaq, lakin yüksək riskli xəstələrdə potensial əhəmiyyətli ola bilər. Yüngül böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə, eritromisin (gündə 3 dəfə 500 mq) normal böyrək funksiyası olan xəstələrlə müqayisədə rivaroksabanın AUC dəyərlərinin 1,8 dəfə və Cmax-ın 1,6 dəfə artmasına səbəb oldu. Orta ağırlıq dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə eritromisin normal böyrək funksiyası olan xəstələrlə müqayisədə rivaroksabanın AUC dəyərlərinin 2,0 dəfə və Cmax-ın 1,6 dəfə artmasına səbəb oldu.
CYP3A4 izofermentinin orta inhibitoru hesab edilən flukonazol (gündə bir dəfə 400 mq) rivaroksabanın orta AUC-nin 1,4 dəfə, orta Cmax-ın isə 1,3 dəfə artmasına səbəb olmuşdur. Çox güman ki, əksər xəstələrdə flukonazol ilə qarşılıqlı təsirlər klinik cəhətdən əhəmiyyətsiz olacaq, lakin yüksək riskli xəstələrdə potensial əhəmiyyətli ola bilər.
Klinik məlumatların məhdud olması səbəbindən rivaroksabanın dronedaron ilə eyni vaxtda istifadəsindən yayınmaq lazımdır.
Antikoaqulyantlar
Enoksaparinin (birdəfəlik 40 mq) rivaroksabanla (birdəfəli k 10 mq) birgə istifadəsindən sonra qan laxtalanma parametrlərinə (protrombin vaxtı, aktivləşdirilmiş qismən tromboplastin vaxtı (AQTV)) heç bir əlavə təsir göstərmədən Xa anti-faktorunun aktivliyinə inhibə təsiri ilə əlaqəli ümumi təsir müşahidə edildi. Enoksaparin rivaroksabanın farmakokinetikasına təsir göstərmir. Qanaxma riskinin artması səbəbindən xəstələr eyni vaxtda digər antikoaqulyantlar qəbul edirsə, ehtiyatlı olmalıdırlar.
QSİƏP/trombosit aqreqasiya inhibitorları
Rivaroksaban (15 mq) və 500 mq naproksenin birgə qəbulundan sonra qanaxma müddətində klinik əhəmiyyətli artım müşahidə edilməmişdir. Bununla belə, bəzi xəstələrdə daha aydın farmakodinamik reaksiya müşahidə oluna bilər.
Rivaroksaban 500 mq AST ilə birgə qəbul edildikdə klinik əhəmiyyətli farmakokinetik və ya farmakodinamik qarşılıqlı təsirlər müşahidə edilməmişdir. Klopidoqrel (yükləmə dozası 300 mq, sonra baxım dozası 75 mq) rivaroksaban (15 mq) ilə heç bir farmakokinetik qarşılıqlı təsir göstərmədi, lakin buna baxmayaraq, xəstələrin bir alt qrupunda trombositlərin yığılma dərəcəsi, β-selektin reseptorlarının və ya GPIIb/IIIa sayı ilə əlaqəli olmayan qanaxma müddətində əhəmiyyətli artım müşahidə edildi.
Xəstələr QSİƏP (o cümlədən AST daxil olmaqla) və trombosit aqreqasiya inhibitorlarını eyni vaxtda istifadə edirlərsə, ehtiyatlı olmaq lazımdır, çünki bu preparatlar qanaxma riskini artırır.
SGUSİ/SNGUİ
Digər antikoaqulyantlarla olduğu kimi, SGUSİ (serotoninin geriyə udulmasının selektiv inhibitorları) və ya SNGUİ (serotoninin və norepinefrinin geriyə udulmasının inhibitorları) ilə birlikdə istifadə zamanı onların trombositlərə təsiri nəticəsində pasiyentlərdə qanaxma riskinin artması ehtimalı mövcud ola bilər. Rivaroksabanın bütün müalicə qruplarının klinik proqramında eyni vaxtda istifadə edildikdə, bütün müalicə qruplarında klinik əhəmiyyətli qanaxmaların sayca daha yüksək göstəriciləri müşahidə edilmişdir.
Varfarin
Xəstələrin varfarinlə KVA terapiyasından (BNN = 2.0-3.0) rivaroksaban terapiyasına (20 mq) və ya rivaroksaban terapiyasından (20 mq) varfarin terapiyasına (BNN = 2.0-3.0) keçid protrombin vaxtı/ BNN (Neoplastin) təsirlərin sadə cəmlənməsi ilə müqayisədə daha yüksəkdir (fərdi BNN dəyərləri 12-yə çata bilər), halbuki AQTV-yə təsiri, Xa faktorunun aktivliyinin yatırılması və endogen trombin potensialına (ETP) təsiri əlavə idi.
Rivaroksabanın keçid dövründə varfarinin təsirinə məruz qalmayan zəruri testlər kimi farmakodinamik təsirlərini öyrənmək zərurəti yaranarsa, anti-faktor Xa-nın aktivliyinin, protrombinazın səbəb olduğu laxtalanma vaxtının təyini və HEP testi istifadə edilə bilər. Varfarinin qəbulunun dayandırılmasından 4 gün sonra bütün laboratoriya parametrləri (o cümlədən protrombin vaxtı, AQTV, Xa amilinin inhibəsi və ETP aktivliyi) yalnız rivaroksabanın təsirini əks etdirir.
Keçid dövründə varfarinin farmakodinamik təsirlərini araşdırmaq lazımdırsa, rivaroksabanın Ctrough-da BNN dəyəri (rivaroksabanın ilk dozasını qəbul etdikdən 24 saat sonra) istifadə edilə bilər, çünki bu zaman rivaroksabanın praktiki olaraq bu göstəriciyə heç bir təsiri yoxdur. Varfarin və rivaroksaban arasında heç bir farmakokinetik qarşılıqlı təsir bildirilməmişdir.
CYP3A4 izoferment induktorları
Rivaroksabanın CYP3A4 və P-gp izofermentinin rifampisinin güclü induktoru ilə eyni vaxtda istifadəsi rivaroksabanın farmakodinamik təsirlərinin paralel azalması ilə paralel olaraq AUC-nin orta hesabla təxminən 50% azalmasına səbəb oldu. Rivaroksabanın CYP3A4 izofermentinin digər güclü induktorları (məsələn, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital və ya Dəlikli Dazıotu (Hypericum perforatum) preparatları) ilə eyni vaxtda istifadəsi də qan plazmasında rivaroksabanın konsentrasiyasının azalmasına səbəb ola bilər. Buna görə də, rivaroksabanın CYP3A4-ün güclü induktorları ilə eyni vaxtda istifadəsindən çəkinmək lazımdır, xüsusən də xəstə tromboz əlamətləri üçün ciddi tibbi nəzarət altında deyilsə.

Digər dərmanlarla eyni vaxtda istifadə
Rivaroksabanın midazolam (CYP3A4 izofermentinin substratı), diqoksin (P-gp substratı), atorvastatin (CYP3A4 P-gp izofermentinin substratı) və ya omeprazol (proton pompası inhibitoru) ilə eyni vaxtda istifadəsi ilə klinik əhəmiyyətli farmakokinetik və ya farmakodinamik qarşılıqlı təsir müşahidə edilməmişdir. Rivaroksaban əsas sitoxrom izoformlarını (məsələn, CYP3A4 izofermentini) inhibə etmir və onları induksiya etmir. Qida ilə klinik cəhətdən əhəmiyyətli qarşılıqlı əlaqə müşahidə edilməmişdir.
Laborator parametrləri
Təsir mexanizmini nəzərə alaraq, rivaroksaban qan laxtalanma göstəricilərinə (protrombin vaxtı, AATE, Hep test) təsir göstərir.
Uşaqlar
Qarşılıqlı təsir tədqiqatları yalnız böyüklərdə aparılmışdır. Uşaqlarda dərman-dərman qarşılıqlı təsirinin dərəcəsi məlum deyil. Böyüklərdə bildirilən qarşılıqlı əlaqə məlumatları və “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölmədə göstərilən xəbərdarlıqlar pediatriyada nəzərə alınmalıdır.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi
Hamiləlik
Rivaroksaban tabletlərinin hamilə qadınlarda təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən olunmamışdır. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlarda reproduktiv toksiklik aşkar edilmişdir. Potensial reproduktiv toksikliyə görə, daxili qanaxma riskinə və rivaroksabanın plasentadan keçməsinə dair dəlillərə əsasən rivaroksaban tabletlərinin hamiləlik dövründə istifadəsi əks göstərişdir. Uşaq doğma potensialı olan qadınlar rivaroksabanla müalicə zamanı hamilə qalmaqdan çəkinməlidirlər.
Laktasiya dövrü
Laktasiya dövründə rivaroksaban tabletlərinin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən olunmamışdır. Heyvanlardan alınan məlumatlar rivaroksabanın südlə xaric olunduğunu göstərir. Buna görə laktasiya dövründə Arovaban tabletlərinin istifadəsi əks göstərişdir. Ana südü ilə qidalandırmanın dayandırılması və ya müalicədən imtina/müalicənin dayandırılması barədə qərar qəbul edilməlidir.
Fertillik
İnsanlarda fertilliyə təsirləri qiymətləndirmək üçün rivaroksabanla bağlı heç bir xüsusi tədqiqat aparılmamışdır. Siçovullar üzərində aparılan tədqiqatda erkək və dişi fertilliyi ilə bağlı heç bir təsir qeyd edilməmişdir.

Nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri
Arovoban preparatı nəqliyyat vasitələrini idarə etmək və mexanizmlərlə işləmək qabiliyyətinə praktiki olaraq təsir göstərmir. Rivaroksabandan istifadə edərkən huşunu itirmə (tezliyi: nadir hallarda) və başgicəllənmə (tezliyi: tez-tez) nəqliyyat vasitələrini və ya digər mexanizmləri idarə etmək qabiliyyətinə təsir göstərə bilər. Bu əlavə reaksiyalarla qarşılaşan xəstələr nəqliyyat vasitələri və ya digər mexanizmləri idarə etməməlidirlər.

İstifadə qaydası və dozası
İnsult və sistem emboliyanın qarşısının alınması
Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 20 mq-dır. Bu doza eyni zamanda tövsiyə olunan maksimum dozadır.
İnsult və sistem emboliyadan qorunma qanaxma riskini üstələdiyi müddət ərzində müalicə uzun müddət davam etməlidir (“Xüsusi göstərişləri və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).
Bir dozanın qəbulunu unutduğunuz təqdirdə, xəstə preparatı dərhal qəbul etməli və ertəsi gün tövsiyə olunduğu kimi gündə bir dəfə içməyə davam etməlidir. Eyni gündə buraxılmış dozanın əvəzini çıxarmaq üçün doza ikiqat artırılmamalıdır.
Dərman qəbul etməyi unudulduğu zaman hərəkətlər
Xəstə Arovaban dərman vasitəsini qəbul etməyi unudarsa, dərmanın bir tabletini dərhal qəbul etməlidir və ertəsi gün müalicəni əvvəlki kimi gündə 1 tabletlə davam etməlidir.
DVT və AATE müalicəsi və təkrarlanan DVT və AATE -nın qarşısının alınması
Kəskin DVT və AATE-nin başlanğıc müalicəsi üçün Arovaban preparatının tövsiyə olunan dozası ilk üç həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, daha sonra müalicənin davamında və təkrarlanan DVT və AATE -nin qarşısının alınması üçün gündə bir dəfə 20 mq-dır.
Müvəqqəti böyük risk faktorlarının (məsələn, yaxınlarda baş verən cərrahi əməliyyat və ya travma) tətiklədiyi DV və ya AATE olan xəstələrdə qısamüddətli müalicə (ən azı 3 ay) nəzərdən keçirilməlidir. Əsas keçici risk faktorları ilə əlaqəli olmayan tətiklənmiş DVT və ya AATE olan, tətiklənməmiş DVT və ya AATE və ya təkrarlanan DVT və ya AATE tarixçəsi olan xəstələrdə uzunmüddətli müalicə düşünülməlidir.
Təkrarlanan DVT və AATE -nın uzunmüddətli müalicəsində (DVT və ya AATE müalicəsi başa çatdıqdan ən az 6 ay sonra) tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq-dır. Mürəkkəb yanaşı xəstəlikləri olan və ya gündə bir dəfə 10 mq Arovaban ilə uzunmüddətli müalicə zamanı təkrarlanan DVT və ya AATE inkişaf edən xəstələr kimi təkrarlanan DVT və ya AATE riski yüksək hesab edilən xəstələrdə gündə bir dəfə Arovaban 20 mq qəbulu düşünülməlidir.

Cədvəl 9.

	Zaman dövrü	Dozalanması	Ümumi gündəlik doza
DVT və AATE residivlərinin müalicəsi və ya profilaktikası	1-21 gün	15 mq gündə iki dəfə	30 mq
	22 gündən sonra	20 mq gündə bir dəfə	20 mq
DVT və AATE residivlərinin profilaktikası	Ən azı 6 aylıq DVT və ya AATE -dən sonra	10 mq gündə bir dəfə və ya 20 mq gündə bir dəfə	10 mq və ya 20 mq

Müalicənin K vitamininin antaqonistlərindən (KVA) Arovaban preparatına dəyişdirilməsi

• İnsult və sistem emboliyanın qarşısının almaq məqsədilə müalicə alan xəstələrdə KVA müalicəsi dayandırılmalı və BNN (Beynəlxalq normallaşmış nisbət) ≤ 3,0 olduqda Arovaban preparatı ilə müalicəyə başlanmalıdır.
• DVT, AATE və təkrarlanmanın qarşısını almaq məqsədilə müalicə alan xəstələrdə KVA müalicəsi dayandırılmalı və BNN ≤ 2,5 olduqda Arovaban preparatı ilə müalicəyə başlanmalıdır.

Xəstələrdə KVA müalicəsindən Arovaban preparatına keçdikdə, Arovaban preparatının qəbulundan sonra BNN dəyərləri yanıldıcı şəkildə artacaq. BNN dəyəri Arovaban preparatının antikoaqulyant fəaliyyətini ölçmək üçün etibarlı deyildir və bu səbəbdən də istifadə edilməməlidir (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax).
Müalicənin Arovaban preparatından K vitamini antaqonistlərinə (KVA) dəyişdirilməsi
Arovaban ilə terapiyadan KVA terapiyasına keçid zamanı yetərsiz antikoaqulyasiya ehtimalı mövcuddur. Hər hansı bir alternativ antikoaqulyanta keçid zamanı davamlı və adekvat antikoaqulyant təsiri təmin edilməlidir. Arovaban preparatının BNN dəyərinin artmasına kömək edə biləcəyi nəzərə alınmalıdır.
Arovaban preparatından KVA müalicəsinə keçən xəstələrdə KVA, BNN ≥ 2,0 olanadək yanaşı istifadə edilməlidir. Dəyişim dövrünün ilk iki günü KVA-nın standart başlanğıc dozası istifadə edilməli və onu BNN testi rəhbərliyində KVA dozası izləməlidir. Xəstələr həm Arovaban, həm də KVA istifadə edərkən BNN dəyəri Arovaban preparatının bir sonrakı dozasından əvvəl test edilməlidir, lakin əvvəlki dozadan 24 saat əvvəl test edilməməlidir. Arovaban preparatı kəsildikdən sonra, BNN testi son dozadan 24 saat sonra etibarlı şəkildə aparıla bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” və “Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Müalicənin parenteral antikoaqulyantlardan Arovaban preparatına dəyişdirilməsi
Hal-hazırda parenteral antikoaqulyantla müalicə edilən xəstələrdə parenteral antikoaqulyant dayandırılır və Arovaban ilə müalicəyə parenteral preparatın (məsələn, aşağı molekulyar ağırlıqlı heparin) növbəti planlaşdırılmış dozasından 0-2 saat əvvəl ya da parenteral preparatın (məsələn, venadaxili fraksiya olunmamış heparin) istifadəsinin kəsildiyi vaxtda başlanılır.
Müalicənin Arovaban preparatından parenteral antikoaqulyantlara dəyişdirilməsi
Antikoaqulyantın ilk parenteral dozası, Arovaban preparatının növbəti dozası zamanı istifadə edilməlidir.
Xüsusi populyasiyalar
Böyrək çatışmazlığı
Ciddi böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdən (kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq) əldə edilən məhdud klinik məlumatlar rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarının əhəmiyyətli dərəcədə artdığını göstərir. Bu səbəbdən Arovaban bu xəstə populyasiyasında ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə Arovaban preparatının istifadəsi tövsiyə edilmir (“Xüsusi göstərişləri və ehtiyat tədbirləri” və “Farmakokinetikası” bölməsinə bax). Orta (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq) və ağır (kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq) böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə aşağıdakı dozalar istifadə olunmalıdır:
• Qeyri-valvular atrial fibrillyasiyalı xəstələrdə insult və sistem emboliyanın qarşısını almaq üçün tövsiyə olunan gündəlik doza gündə bir dəfə 15 mq-dır.
• DVT müalicəsi, AATE müalicəsi və təkrarlanan DVT və AATE-nin qarşısını almaq üçün xəstələr ilk 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq ilə müalicə olunmalıdır. Bundan sonra, tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 20 mq olduğundan, xəstə üçün qiymətləndirilən qanaxma riski təkrarlanan DVT və AATE riskindən yüksək olarsa, dozanın gündə bir dəfə 20 mq-dan gündə bir dəfə 15 mq-a endirilməsi düşünülməlidir. 15 mq dozanın istifadəsi üçün tövsiyə farmakokinetik modelləşdirməyə əsaslanır və bu klinik şəraitdə öyrənilməyib.
Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq olduqda, tövsiyə olunan dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur (“Xüsusi göstərişləri və ehtiyat tədbirləri”, “Farmakodinamikası” və “Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Yüngül böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə (kreatinin klirensi 50-80 ml/dəq) Arovaban preparatının dozasının tənzimlənməsi tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Qaraciyər çatışmazlığı
Çayld-Pyu təsnifatına əsasən B və C sinif sirrozu olan xəstələr daxil olmaqla, koaqulopatiya və klinik əhəmiyyətli qanaxma riski ilə müşayiət olunan qaraciyər xəstəliyi olan xəstələrdə Arovaban preparatının istifadəsi əks göstərişdir (“Əks göstərişləri” və “Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Yaşlı populyasiya
Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Bədən çəkisi
Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Cinsiyyət
Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
Kardioversiya istifadə olunan pasiyentlər
Kardioversiyaya ehtiyacı olan xəstələrdə Arovaban ilə müalicə başlana və ya davam etdirilə bilər. Əvvəllər antikoaqulyantlarla müalicə olunmayan xəstələrdə transezofageal exokardioqram (TEE) təlimatlı kardioversiya üçün yetərli antikoaqulyant təsiri təmin etmək məqsədilə Arovaban ilə müalicəyə kardioversiyadan ən az 4 saat əvvəl başlamaq lazımdır (“Farmakodinamikası” və “Farmakokinetikası” bölməsinə bax). Bütün xəstələrin kardioversiyadan əvvəl Arovaban preparatını təyin edildiyi kimi qəbul etdikləri təsdiqlənməlidir. Müalicənin başlanması və müddəti ilə bağlı qərarlarda kardioversiyaya istifadə edilən xəstələrdə antikoaqulyantlarla müalicə üçün müəyyən edilmiş qaydalar nəzərə alınmalıdır.
Perkutan koronar müdaxilə (PCI) zamanı stend yerləşdirilmiş qeyri-valvular atrial fibrilyasiyalı xəstələr
Peroral antikoaqulyant istifadəsi lazım olan və PCI ilə stend yerləşdirilmiş qeyri-valvular atrial fibrilyasiyalı xəstələrdə ən çox 12 ay ərzində bir P2Y12 inhibitoruna əlavə olaraq, gündə bir dəfə rivaroksabanın 15 mq azaldılmış dozasının (və ya orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq) olan xəstələrdə gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban) istifadəsi ilə bağlı məhdud təcrübə mövcuddur.
Uşaqlar
Uşaqlarda və yeniyetmələrdə VTE-nin müalicəsi və VTE residivinin qarşısının alınması
18 yaşdan kiçik uşaqlar və yeniyetmələrdə Arovaban ilə müalicəyə ən azı 5 günlük ilkin parenteral antikoaqulyant terapiyadan sonra başlamaq lazımdır (“Farmakodinamikası” bölməsinə bax).
Uşaqlar və yeniyetmələr üçün doza bədən çəkisindən asılı olaraq hesablanır:

• bədən çəkisi 30 kq-dan 50 kq-a qədər: tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 15 mq rivaroksabandır ki, bu da maksimal gündəlik dozadır;
• bədən çəkisi 50 kq və ya daha çox: rivaroksabanın tövsiyə olunan dozası gündə bir dəfə 20 mq, bu maksimum gündəlik dozadır;
• çəkisi 30 kq-dan az olan xəstələr üçün oral suspenziya hazırlamaq üçün qranullar şəklində rivaroksabandan istifadə etmək lazımdır.

Müntəzəm olaraq, uşağın çəkisini izləmək və dozanı nəzərdən keçirmək lazımdır. Bu, terapevtik dozanın saxlanmasını təmin etmək üçün lazımdır. Doza düzəlişləri yalnız bədən çəkisindəki dəyişikliklər əsasında aparılmalıdır.
Uşaqlarda və yeniyetmələrdə terapiya ən azı 3 ay davam etdirilməlidir. Klinik zərurət yaranarsa, müalicə müddəti 12 aya qədər artırıla bilər. 6 aylıq terapiyadan sonra uşaqlarda dozanın azaldılmasını dəstəkləyən məlumat yoxdur. 3 aydan çox müalicə müddətində fayda-risk nisbəti təkrarlanan tromboz riski və potensial qanaxma riski nəzərə alınmaqla fərdi olaraq qiymətləndirilməlidir.
Dərman qəbul etməyi unudulduğu zaman hərəkətlər
Bir doza unudulubsa, unudulmuş dozanı fərq etdikdən sonra mümkün qədər tez, ancaq eyni gündə qəbul etməlisiniz. Əgər bu mümkün deyilsə, xəstə bu dozanı atlamalı və həkimin göstərişi ilə növbəti dozaya davam etməlidir. Xəstə unudulmuş dozanı kompensasiya etmək üçün ikiqat doza qəbul etməməlidir.
Qeyri-valvular atrial fibrillyasiyası olan xəstələrdə insult və sistemik tromboemboliyanın qarşısının alınması üçün 0-18 yaş arası uşaqlarda rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir. Məlumat yoxdur. Bu baxımdan, Arovaban preparatının VTE-nin müalicəsi və təkrarlanan VTE-nin qarşısının alınması istisna olmaqla, 18 yaşdan kiçik uşaqlarda istifadəsi tövsiyə edilmir.
Arovaban 15 mq örtüklü tabletlər, dozalama rejimini təmin etmək mümkün olmadığına görə, bu doza forması üçün çəkisi 30 kq-dan az olan 0 yaşdan 18 yaşa qədər olan uşaqlara təyin edilməməlidir (istifadə edilməməlidir). Bu qrup xəstələrin ehtiyaclarını ödəmək üçün uşaqlar üçün oral suspenziya hazırlamaq üçün qranullar şəklində rivaroksabandan istifadə etmək lazımdır.
Arovaban 20 mq örtüklü tabletlər, dozalama rejimini təmin etmək mümkün olmadığına görə, bu doza forması üçün çəkisi 50 kq-dan az olan 0 yaşdan 18 yaşa qədər olan uşaqlara təyin edilməməlidir (istifadə edilməməlidir).
Müalicənin K vitamininin antaqonistlərindən (KVA) Arovaban preparatına dəyişdirilməsi
DVT və təkrarlanmanın qarşısını almaq məqsədilə müalicə alan xəstələrdə KVA müalicəsi dayandırılmalı və BNN ≤ 2,5 olduqda Arovaban preparatı ilə müalicəyə başlanmalıdır.
Xəstələrdə KVA müalicəsindən Arovaban preparatına keçdikdə, Arovaban preparatının qəbulundan sonra BNN dəyərləri yanıltıcı şəkildə artacaq. BNN dəyəri Arovaban preparatının antikoaqulyant fəaliyyətini ölçmək üçün etibarlı deyildir və bu səbəbdən də istifadə edilməməlidir (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax).
Müalicənin Arovaban preparatından K vitamini antaqonistlərinə (KVA) dəyişdirilməsi
Arovabandan KVA-ya keçən uşaqlar KVA-nın ilk dozasından sonra 48 saat ərzində Arovaban qəbul etməyə davam etməlidirlər. Birgə istifadəsindən iki gün sonra Arovabanın növbəti planlaşdırılmış dozasından əvvəl BNN ölçülməlidir. BNN ≥ 2.0 dəyərə çatana qədər Arovaban və KVA-nın birgə istifadəsinə davam etmək tövsiyə olunur. Arovaban preparatı kəsildikdən sonra, BNN testi son dozadan 24 saat sonra etibarlı şəkildə aparıla bilər
Müalicənin parenteral antikoaqulyantlardan Arovaban preparatına dəyişdirilməsi
Hal-hazırda parenteral antikoaqulyantla müalicə edilən uşaqlarda parenteral antikoaqulyant dayandırılır və Arovaban ilə müalicəyə parenteral preparatın (məsələn, aşağı molekulyar ağırlıqlı heparin) növbəti planlaşdırılmış dozasından 0-2 saat əvvəl ya da parenteral preparatın (məsələn, venadaxili fraksiya olunmamış heparin) istifadəsinin kəsildiyi vaxtda başlanılır.
Müalicənin Arovaban preparatından parenteral antikoaqulyantlara dəyişdirilməsi
Antikoaqulyantın ilk parenteral dozası, Arovaban preparatının növbəti dozası zamanı istifadə edilməlidir.
Böyrək çatışmazlığı

• Yüngül böyrək çatışmazlığı olan uşaqlar və yeniyetmələr (qlomerulyar filtrasiya sürəti 50-80 ml/dəq/1,73 m2): böyüklər və uşaqlarda məhdud məlumatlar əsasında dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax).
• Orta və ağır böyrək çatışmazlığı olan uşaqlar və yeniyetmələr (qlomerulyar filtrasiya sürəti <50ml/dəq/1,73 m2): Klinik məlumatların olmaması səbəbindən Arovaban tövsiyə edilmir (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax).

Qaraciyər çatışmazlığı
Qaraciyər funksiyası pozulmuş uşaqlar üçün klinik məlumat yoxdur.
Bədən çəkisi
Uşaqlarda doza bədən çəkisindən asılı olaraq müəyyən edilir.

İstifadə qaydası
Rivaroksaban tabletləri daxilə, qida ilə qəbul edilir.
Bütöv tableti uda bilməyən xəstələr Arovabanı istifadə etməzdən əvvəl tableti dərhal əzib su və ya alma püresi ilə qarışdıra və ağızdan qəbul edə bilər. Əzilmiş Rivaroksaban 15 mq və ya 20 mq doza örtüklü tabletlərin qəbulundan dərhal sonra qida qəbul edilməlidir.
Əzilmiş Rivaroksaban tabletləri, həmçinin mədə borusunun düzgün yerləşdirilməsi təsdiqləndikdən sonra mədə boruları vasitəsilə də verilə bilər.
Çəkisi 30 kq olan uşaqlar
Rivaroksaban tabletləri daxilə, qida ilə qəbul edilir.
Xəstəyə tableti maye ilə udmaq tövsiyə edilməlidir. Tabletlər təxminən 24 saat ara ilə qəbul edilməlidir.
Xəstə dozanı dərhal geri qaytararsa və ya dozanı qəbul etdikdən sonra 30 dəqiqə ərzində qusmağa başlayırsa, yeni doza lazımdır. Bununla belə, əgər xəstə bir doza qəbul etdikdən sonra 30 dəqiqədən çox qusarsa, təkrar doza tələb olunmur və növbəti doza planlaşdırıldığı kimi qəbul edilməlidir.
Tabletin əzilməsi
Xəstə tableti bütövlükdə uda bilmirsə, oral suspenziya hazırlamaq üçün qranul şəklində rivaroksaban istifadə edilməlidir.
Rivaroksaban 15 mq və ya 20 mq təyin edildikdə, oral suspenziya dərhal mövcud deyilsə, bu dozalar istifadədən və peroral istifadəsindən dərhal əvvəl 15 mq və ya 20 mq tableti əzmək və su və ya alma püresi ilə qarışdırmaqla hazırlana bilər.
Əzilmiş tablet nazoqastral və ya mədə borusu vasitəsilə verilə bilər.

Əlavə təsirləri
Təhlükəsizlik profilinin xülasəsi
Rivaroksabanın təhlükəsizliyi 13 əsas faza III tədqiqatında qiymətləndirilmişdir (Cədvəl 10-a bax).
Ümumilikdə, on doqquz III faza tədqiqatında 69,608 yetkin xəstə və iki faza II və iki faza III tədqiqatda 488 pediatrik xəstə rivaroksabana məruz qalmışdır.

Cədvəl 10. III faza sınaqlarında tədqiq edilən böyüklər və uşaq xəstələrin sayı, ümumi gündəlik dərman dozası və müalicənin maksimum müddəti

İstifadəsinə göstəriş	Xəstələrin sayı *	Gündəlik doza	Maksimum müalicə müddəti
Bud və ya diz protezləşmə əməliyyatı keçirən yetkin xəstələrdə venoz tromboembolizmin (VTE) profilaktikası	6 097	10 mq	39 gün
Qeyri-cərrahi xəstələrdə VTE-nin profilaktikası	3 997	10 mq	39 gün
DVT, AATE və residivlərin profilaktikası	6 790	1-21gün: 30 mq 22 gün və artıq: 20 mq Sonra minimum 6 ay: 10 mq və ya 20 mq	21 ay
Qeyri-valvular atrial fibrillyasiyası olan xəstələrdə insult və sistem emboliyasının profilaktikası	7 750	20 mq	41 ay
Kəskin koronar sindromdan (KKS) sonra xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınması	10 225	Müvafiq olaraq 5 mq və ya 10 mq, AST və ya AST+ klopidoqrel və ya tiklopidin ilə birgə müalicə	31 ay
Ürəyin işemik xəstəliyi / periferik arteriya xəstəliyi olan xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınması	18 244	AST ilə eyni vaxtda istifadə edildikdə 5 mq/ monoterapiya ilə 10 mq	47 ay
	3256**	AST ilə eyni vaxtda istifadə edildikdə 5 mq	42 ay

* Xəstələr ən azı bir doza rivaroksaban qəbul etdilər
**VOYAGER PAD tədqiqatından

Rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə ən tez-tez bildirilən əlavə təsirlər qanaxmalar olmuşdur. (“Əlavə təsirlərin təsviri” bölməsinə bax) (Cədvəl 11). Ən tez-tez qeydə alınan qanaxma halları burun qanaxması (4,5%) və mədə-bağırsaq traktından qanaxma (3,8%) olmuşdur

Cədvəl 11. Tamamlanmış III faza sınaqlarında rivaroksaban ilə müalicə olunan böyüklər və uşaq xəstələrdə qanaxmanın yaranma tezliyi * və anemiya

İstifadəyə göstəriş	Qanaxma	Anemiya
Bud və ya diz protezləşdirilməsi üzrə planlı əməliyyat keçirmiş yetkin xəstələrdə VTE-nin profilaktikası	6,8% xəstələr	5,9% xəstələr
Qeyri-cərrahi xəstələrdə VTE-nin profilaktikası	12,6% xəstələr	2,1% xəstələr
DVT, AATE və residivlərin profilaktikası	23% xəstələr	1,6% xəstələr
İlkin standart antikoaqulyant terapiyadan sonra yenidoğulmuşlarda və 18 yaşdan kiçik uşaqlarda VTE-nin müalicəsi və təkrarlanan VTE-nin profilaktikası	39,5% xəstələr	4,6% xəstələr
Qeyri-valvular atrial fibrillyasiyası olan xəstələrdə insult və sistem emboliyasının profilaktikası	100 xəstə ilinə 28	100 xəstə ilinə 2,5
Aortokoronar şuntlamadan (AKŞ) sonra xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin profilaktikası	100 xəstə ilinə 22	100 xəstə ilinə 1,4
ÜİX/PAX olan xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin profilaktikası	100 xəstə ilinə 6,7	100 xəstə ilinə 0,15**
	100 xəstə ilinə 8,38#	100 xəstə ilinə 0,74***#

* Rivaroksabandan istifadə edilən bütün tədqiqatlarda qanaxma halları haqqında bütün məlumat toplanmış, qeydə alınmış və təhlil edilmişdir.
** COMPASS tədqiqatında anemiya hallarının yaranma tezliyi aşağı idi, çünki o, əlavə təsirlər haqqında məlumat toplamaq üçün seçmə üsullu yanaşmadan istifadə edilirdi.
*** Mənfi reaksiyalar haqqında məlumat toplamaq üçün seçmə yanaşmasından istifadə edilmişdir.
# VOYAGER PAD tədqiqatından.

Əlavə təsirlərin cədvəlli xülasəsi
Rivaroksaban ilə bildirilən əlavə təsirlərin tezliyi orqan sistemi sinfinə (MedDRA-da) və tezliyə görə aşağıdakı Cədvəl 11-ə göstərilmişdir. Aşağıda sadalanan əlavə təsirlərin tezliyi: çox tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100 - <1/10), nadir hallarda (≥ 1/ 1000 - <1/100), bəzən (≥ 1/10000 - <1/1000), çox nadir (<1/10000), tezliyi məlum deyil (mövcud məlumatlardan təxmin etmək mümkün deyil).

Cədvəl 12. Böyüklərdə III fazanın klinik sınaqlarında və ya qeydiyyatdan sonrakı istifadə dövründə* və uşaqlarda II fazanın iki tədqiqatında və III fazanın iki tədqiqatında qeydə alınmış əlavə təsirlər

Tez-tez	Nadir hallar	Bəzən	Çox nadir hallar	Tezliyi məlum deyil
Qan və limfa sistemi tərəfindən pozğunluqlar
Anemiya (müvafiq laboratoriya parametrləri daxil olmaqla)	Trombositoz (trombositlərin sayının artması daxil olmaqla)*, trombositopeniya	-	-	-
İmmun sistemi tərəfindən pozğunluqlar
-	Allergik reaksiya, allergik dermatit, angionevrotik ödem və allergik ödem	-	Anafilaktik reaksiyalar, o cümlədən anafilaktik şok	-
Sinir sistemi tərəfindən pozğunluqlar
Başgicəllənmə, baş ağrısı	Beyindaxili və kəllədaxili qanaxma, bayılma	-	-	-
Görmə orqanı tərəfindən pozğunluqlar
Gözə qansızma (gözün konyunktivası daxil olmaqla)	-	-	-	-
Ürək tərəfindən pozğunluqlar
-	Taxikardiya	-	-	-
Damarlar tərəfindən pozğunluqlar
Arterial hipotenziya, hematoma	-	-	-	-
Tənəffüs sistemi, döş qəfəsi və divararalığı tərəfindən pozğunluqlar
Burun qanaxması, öskürəklə qan gəlmə	-	-	Eozinofil pnevmoniya	-
Mədə-bağırsaq traktı tərəfindən pozğunluqlar
Diş ətindən qanaxma, mədə-bağırsaq traktından qanaxma (rektal qanaxma daxil olmaqla), qarnın aşağı və ya yuxarı hissəsində ağrı, dispepsiya, ürəkbulanma, qəbizlik*, ishal, qusma*	Ağzın selikli qişasının quruluğu	-	-	-
Qaraciyər və öd yolları tərəfindən pozğunluqlar
Qan plazmasında transaminazaların aktivliyinin artması	Qaraciyər funksiyasının pozulması, qanın plazmasında bilirubinin konsentrasiyasının artması, qanın plazmasında qələvi fosfatazanın aktivliyinin artması*, qanın plazmasında qamma-qlutamiltransferazasını (QQT)* konsentrasiyasının artması	Sarılıq, birləşmiş bilirubinin konsentrasiyasının artması (alanin aminotransferaza (ALT) aktivliyinin eyni vaxtda artması və ya onsuz), xolestaz, hepatit (hepatosellülyar yoluxma daxil olmaqla)	-	-
Dərinin və dərialtı toxumalarda pozğunluqlar
Qaşınma (nadir hallarda ümumiləşdirilmiş qaşınma halları daxil olmaqla), dəri səpgisi, ekximoz, dəri və dərialtı qansızma	Övrə	-	Stivens-Conson sindromu/ zəhərli epidermal nekroliz, DRESS sindromu	-
Skelet-əzələ sistemi və birləşdirici toxumalarda pozğunluqlar
Ətraflarda ağrı *	Hemartroz	Əzələyə qanaxma	-	Kompartment- qanaxma nəticəli sindrom
Böyrək və sidik yollarında pozğunluqlar
Sidik yollarından qanaxma (hematuriya və menorragiya daxil olmaqla**), böyrək funksiyasının pozulması (o cümlədən qan plazmasında kreatinin və sidik cövhəri konsentrasiyasının artması)	-	-	-	Böyrək çatışmazlığı/ böyrək hipoperfuziyasının yaranması üçün kifayət olan qanaxma fonunda kəskin böyrək çatışmazlığı
İnyeksiya yerində pozuntular və ümumi narahatlıqlar
Qızdırma*, periferik ödem, ümumi enerji itkisi (o cümlədən yorğunluq və asteniya)	Özünü pis hiss etmə (ümumi halsızlıq daxil olmaqla)	Yerli ödem *	-	-
Laborator və instrumental məlumatlar
-	Qan plazmasında laktat dehidrogenazanın, (LDG)*, lipazanın*, amilazanın* aktivliyinin artması	-	-	-
Travmalar, intoksikasiya və manipulyasiyanın ağırlaşmaları
Əməliyyatdan sonrakı qanaxma (əməliyyatdan sonrakı anemiya və yara qanaxmaları daxil olmaqla), qançırlar, yara möhtəviyyatının olması *	-	Damarın psevdoanevrizması***	-	-

*bud və ya dizin protezləşdirilməsi üçün planlı cərrahi əməliyyatı keçirilmiş yetkin xəstələrdə VTE-nin profilaktikası müşahidə olunurdu
**DVT, AATE müalicəsində və DVT/AATE-nin residivləşmə praktikasında müşahidə olunurdu; 55 yaşdan aşağı qadınlarda: çox tez-tez
***AKŞ prosedurundan sonra xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin profilaktikası zamanı nadir hallarda müşahidə olunurdu
****əlavə təsirlər haqqında məlumat toplamaq üçün əvvəlcədən müəyyən edilmiş seçmə yanaşma tətbiq edilirdi. Bu tədqiqatların məlumatlarının təhlilinə əsasən, mənfi reaksiyaların tezliyi artmadı və yeni mənfi reaksiyalar müəyyən edilmədi.

Seçilmiş əlavə təsirlərin təsviri
Farmakoloji təsir mexanizminə görə, rivaroksabanın istifadəsi post hemorragik anemiya ilə nəticələnə bilən hər hansı toxuma və ya orqandan gizli və ya aşkar qanaxma riskinin artması ilə əlaqələndirilə bilər. Əlamətlər, simptomlar və ağırlıq (ölümcül nəticə daxil olmaqla) qanaxmanın və/və ya anemiyanın yeri və dərəcəsi və ya dərəcəsinə görə dəyişəcək (bax: “Qanaxmanın idarə edilməsi”). Klinik tədqiqatlarda uzun müddətli rivaroksaban ilə müalicə zamanı VKA müalicəsi ilə müqayisədə selikli qişa qanaxmaları (məsələn, burun qanaxması, diş əti, mədə-bağırsaq, sidik-cinsiyyət qanaxması, o cümlədən qeyri-normal vaginal və ya menstrual qanaxma) və anemiya daha tez-tez müşahidə edilmişdir. Beləliklə, adekvat klinik nəzarətə əlavə olaraq, hemoqlobin/hematokritin laborator müayinəsi gizli qanaxmanı aşkar etmək və açıq qanaxmanın klinik əhəmiyyətini ölçmək üçün dəyərli ola bilər. Müəyyən xəstə qruplarında qanaxma riski arta bilər, məsələn. nəzarət olunmayan ağır arterial hipertenziyası olan və/və ya eyni vaxtda hemostaza təsir edən müalicə alan xəstələr (bax. bölmə “Hemorragik risk”). Menstrual qanaxma intensivləşə və/və ya uzana bilər. Hemorragik ağırlaşmalar zəiflik, solğunluq, başgicəllənmə, baş ağrısı və ya səbəbi bilinməyən şişkinlik, təngnəfəslik və səbəbsiz şok kimi özünü göstərə bilər. Bəzi hallarda anemiya nəticəsində sinə ağrısı və ya stenokardiya kimi ürək işemiyasının simptomları müşahidə edilmişdir.
Rivaroksaban üçün kompartman sindromu və hipoperfuziya nəticəsində böyrək çatışmazlığı kimi ağır qanaxmaya ikincili məlum ağırlaşmalar qeyd olunmuşdur. Buna görə də qanaxma ehtimalı hər hansı bir antikoaqulyant qəbul edən xəstənin vəziyyətini qiymətləndirərkən nəzərə alınmalıdır.
Uşaqlar
VTE-nin müalicəsi və VTE residivlərinin qarşısının alınması
Uşaqlarda və yeniyetmələrdə təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsi 18 yaşa qədər doğulmuş uşaqlarda açıq nişanlanmış, aktiv nəzarət edilən tədqiqatlardan (II fazanın iki tədqiqatı və III fazanın bir tədqiqatı) təhlükəsizlik məlumatlarına əsaslanır. Uşaqların müxtəlif yaş qruplarında rivaroksaban və müqayisəli dərman üçün təhlükəsizlik məlumatları ümumiyyətlə müqayisə edilə bilər. Bütövlükdə, rivaroksaban ilə müalicə olunan 412 uşaq və yeniyetmədə təhlükəsizlik profili yetkin xəstələrdə olduğu kimi idi və qiymətləndirmənin kiçik xəstələrin sayı ilə məhdudlaşmasına baxmayaraq, yaş qrupları arasında ardıcıl idi.
Böyüklərə nisbətən aşağıdakı əlavə təsirlər daha tez-tez rast gəlinirdi: baş ağrısı (çox tez-tez, 16,7%), qızdırma (çox tez-tez, 11,7%), burun qanamaları (çox tez-tez, 11,2%), qusma (çox tez-tez, 10,7%) taxikardiya (ümumi, 1,5%), bilirubinin (ümumi, 1,5%) və birləşmiş bilirubinin (nadir hallarda, 0,7%) konsentrasiyasının artması.
Böyüklərdə olduğu kimi, yeniyetmə qızların 6,6%-də (ümumi) menstruasiyadan sonra menorragiya müşahidə edilmişdir. Böyüklərdə marketinqdən sonrakı monitorinq zamanı müşahidə olunan trombositopeniya uşaqlarda aparılan klinik tədqiqatlarda tez-tez (4,6%) müşahidə edilmişdir. Uşaqlarda dərmanın mənfi reaksiyaları əsasən yüngül və ya orta ağırlıqda olmuşdur.
Əlavə təsirlər barədə məlumatın verilməsi
Dərman vasitəsinin qeydiyyatından sonra preparatın “fayda-risk” nisbətininin fasiləsiz monitorinqini təmin etmək məqsədilə əlavə təsirlər barədə məlumatın verilməsi vacibdir.
Dərman vasitələrinin istifadəsi zamanı yaranan əlavə təsirlər haqqında məlumatlar Azərbaycan Respublikası Səhiyyə Nazirliyi Analitik Ekspertiza Mərkəzinin Farmakonəzarət şöbəsinə verilməlidir.
Ünvan: AZ1065, Azərbaycan Respublikası; Bakı ş., Cəfər Cabbarlı k., 34.
Faks: (99412) 596-07-16.
Tel.: (99412) 596-05-20.
e-mail: [email protected]; Website: www.pharma.az

Doza həddinin aşılması
Rivaroksabanın 1960 mq-a qədər dozada istifadəsi ilə nadir hallarda doza həddinin aşılmasının baş verməsi halları bildirilmişdir. Doza həddinin aşılması halında xəstə qanaxmanın ağırlaşmaları və ya digər əlavə təsirlər üçün diqqətlə müşahidə edilməlidir (“Qanaxmanın idarə edilməsi” bölməsinə baxın). Dərmanın məhdud sorulması ilə əlaqədar olaraq, 50 mq və daha yüksək olan rivaroksabanın artıq terapevtik dozalarından istifadə edərkən qan plazmasında dərmanın orta təsirinin daha da artması olmadan konsentrasiya platosunun formalaşması gözlənilir.
Böyüklər üçün rivaroksabanın farmakodinamik təsirlərinə qarşı spesifik antidot (andeksanet alfa) mövcuddur. Rivaroksaban ilə doza həddi aşıldıqda dərmanın sorulmasını azaltmaq üçün aktivləşdirilmiş kömür istifadə edilə bilər.
Qanaxmanın müalicəsi
Rivaroksaban qəbul edən xəstədə qanaxma ağırlaşması varsa, preparatın növbəti dozası təxirə salınmalı və ya zəruri hallarda bu dərmanla müalicə tamamilə dayandırılmalıdır. Rivaroksabanın yarımxaricolma dövrü (T½) təxminən 5-13 saatdır. Müalicə qanaxmanın ağırlığından və baş verdiyi yerindən asılı olaraq fərdi şəkildə aparılmalıdır. Lazım gələrsə, mexaniki kompressiya (məsələn, ağır burun qanaxmaları zamanı), qanaxmanın davam etdirilməsinə nəzarətdə saxlamaq üçün prosedurlardan istifadə edərək cərrahi hemostaz, infuzioloji terapiya və hemodinamik dəstək, qan dərman vasitələrinin istifadəsi (eritrosit kütləsi və ya anemiyadan və ya koaqulopatiyadan asılı olaraq təzə dondurulmuş plazma) və ya trombosit kütləsi kimi müvafiq simptomatik müalicə aparıla bilər.
Yuxarıda göstərilən tədbirlərdən istifadə edərək qanaxmaya nəzarət etmək mümkün olmadıqda, Xa faktoru inhibitorlarını rivaroksabanın farmakodinamik təsirinə antaqonist (andeksanet alfa) təsir göstərən zərərsizləşdirici xüsusi bir dərmanın və ya əks təsir göstərən spesifik neytrallaşdırıcı prokoaqulyant dərmanın, protrombin kompleksi konsentratının (PKK), aktivləşdirilmiş protrombin kompleksi konsentratının və ya rekombinant VIIa (r-FVIIa) faktorunun fəaliyyəti nəzərdən keçirməlisiniz. Bununla belə, hazırda rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə bu dərmanların istifadəsilə bağlı təcrübə çox məhduddur. Bu tövsiyə həm də məhdud klinikayaqədərki məlumatlara əsaslanır. Qanaxmanın intensivliyindən asılı olaraq, rekombinant VIIa faktorunun dozasının yenidən istifadəsi və titrlənməsinə diqqət yetirilməlidir. Geniş qanaxma hallarında hematoloqa müraciət etmək tövsiyə olunur. Protamin sulfat və K vitamininin rivaroksabanın antikoaqulyant fəaliyyətinə təsir etməyəcəyi ehtimal edilir.
Rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə traneksam turşusu ilə məhdud sayda və aminokapron turşusu və aprotinin ilə ümumiyyətlə təcrübə yoxdur. Rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə desmopressinin sistemli hemostatik istifadəsi ilə bağlı heç bir elmi əsaslandırma və ya təcrübə yoxdur. Qanın plazma zülallarına yüksək səviyyədə bağlanmasını nəzərə alaraq, rivaroksaban dializ yolu ilə xaric olunmur.
Uşaqlar
Uşaqlarda məlumatlar məhduddur. Uşaqlarda terapevtik dozaları aşan dozalar haqqında məlumat yoxdur. Rivaroksabanın farmakodinamik təsirlərinə qarşı spesifik antidot (andeksanet alfa) uşaqlarda istifadə üçün təsdiq edilmir.
Qanaxmanın müalicəsi
Uşaqlarda populyasiyanın farmakokinetik modelləşdirilməsi ilə proqnozlaşdırılan yarımxaricolma dövrü böyüklərdən daha qısadır.
Rivaroksaban qəbul edən uşaqlarda spesifik prokoaqulyantlar (məsələn, protrombin kompleksi konsentratı, aktivləşdirilmiş protrombin kompleksi konsentratı və ya rekombinant VIIa (r-FVIIa)) ilə bağlı təcrübə məhduddur. Rivaroksaban qəbul edən uşaqlarda protamin sulfat, vitamin K, traneksam turşusu, aminokapron turşusu və aprotinin istifadəsi ilə bağlı təcrübə yoxdur.

Buraxılış forması
10 tablet PVC/PVDC (polivinilxlorid/polivinilidenxlorid) örtüklü və çap olunmuş laklı alüminium folqalı blisterdə. 3 blister içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır.

Saxlama şəraiti
30°C-dən aşağı temperaturda, sərin, quru, işıqdan qorunan və uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır.

Yararlılıq müddəti
2 il.
Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.

Aptekdən buraxılış forması
Resept əsasında buraxılır.

İstehsalçı/Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi
Izvarino Pharma LLC, Russian Federation.
108817, Moscow, Vnukovskoye settlement, Vnukovskoye highway,
5th km, house 1, building 1, Russian Federation.
Tel.:: +7 (495) 232-56-55.
Faks: +7 (495) 232-56-54 .
Mail: [email protected]